细胞因子基因表达及治疗对约旦多发性硬化症患者MRI结果的影响
发布时间：
2026-06-15 21:16
细胞因子基因表达及治疗对约旦多发性硬化症患者MRI结果的影响
索桑·I·赫代尔 D、穆罕默德·瓦利德 、阿拉·M·哈马德 D、卢布娜·哈雷伊沙 、塔里克·贾比尔 、马吉德·阿亚什 和弗兰克·斯科特·霍尔 (D)
1 约旦安曼扎伊托纳大学药学院，约旦安曼11733；mohammadmos93.mw@gmail.com
2 约旦安曼11151阿什拉菲耶区巴希尔医院药房，邮政信箱10005；alkhreishahlubna@gmail.com
约旦安曼阿什拉菲耶区阿尔巴希尔医院神经外科，邮政信箱10005，邮编11151；dr.tariq-jaber@hotmail.com(T.J.)；magdayash@ymail.com(M.A.)
美国俄亥俄州托莱多市托莱多大学药理学与实验治疗学系，邮编43606；frank.hall@utoledo.edu
* 通信作者:sawsan.khdair@zuj.edu.jo (S.I.K.)；alaa.hammad@zuj.edu.jo (A.M.H.)
摘要:背景:中枢神经系统自身免疫性疾病，如多发性硬化症(MS)，是一种慢性疾病，细胞因子在炎症调节中起重要作用。MS的诊断、进展和治疗效果通过实验室检查、临床评估以及影像学进行评估。方法:本研究纳入40名健康个体作为对照组，75名MS患者，分为两组:45名接受芬戈莫德治疗的MS患者(MSW)和30名服用其他药物的患者(MSOs)。从所有参与者采集血样(3 mL)，并测量细胞因子基因(IL-1β、TNF-α、IL-6和INF-γ)的mRNA相对表达。此外，对接受芬戈莫德或其他治疗的MS患者的MRI图像进行分析。结果:与对照组相比，MSOs患者组的IL-1β、TNF- 、IL-6和INF- 的mRNA表达更高。此外，与MSW组相比，MSOs组的TNF- 、IL-6和INF- 表达升高。MRI扫描显示，与接受其他药物治疗的患者相比，服用芬戈莫德的MS患者有显著改善。结论:芬戈莫德在改善MS患者病情方面显示出更大的有效性，可能是由于其对细胞因子表达的影响。
关键词:细胞因子；芬戈莫德；多发性硬化症；约旦人；磁共振成像；相对基因表达
1. 引言
受多发性硬化症(MS)影响的个体，这是一种炎症性自身免疫性疾病，通常在20至45岁之间被诊断出来[1]。根据《MS地图集》第三版，MS患者数量已增至290万，2023年的患病率为每10万人35.9例，比2013年高出26%[2,3]。在全球范围内，女性比男性更容易患MS，与男性的发病比例为3:1[1,3]。中枢神经系统(CNS)受影响的区域决定了该疾病的临床表现。MS的广泛表现包括肌肉无力和嗜睡、视神经炎、肌肉协调能力丧失以及脑干和脊髓疾病[4]。虽然该疾病的病因尚未完全明确，但多项研究表明，不同因素在MS的发展中起着关键作用，包括环境和遗传因素。重要的是，遗传因素，特别是人类白细胞抗原(HLA)基因的变异，已被确认为该疾病病因中的主要因素，有强有力的证据证实它们在增加MS易感性方面的作用[5-7]。
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学术编辑:玛丽娜·萨雷塞拉
收到:2025年4月13日
修订日期:2025年5月12日
接受日期:2025年5月23日
发表日期:2025年5月26日
引用:Khdair, S.I.; Waleed, M.; Hammad, A.M.; Al-Khareisha, L.; Jaber, T.; Ayash, M.; Hall, F.S. 细胞因子基因表达及治疗对约旦多发性硬化症患者MRI结果的影响。《生命》2025年，15卷，859页。https://doi.org/ 10.3390/life15060859
版权:© 2025作者所有。瑞士巴塞尔MDPI出版社授权。本文是一篇开放获取文章，根据知识共享署名(CC BY)许可协议(https://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/)发布。
多发性硬化症的发病机制涉及具有促炎活性的自身反应性T细胞浸润中枢神经系统，导致炎症性病变、脱髓鞘和斑块形成。细胞因子是作为化学信使的蛋白质，促进免疫细胞之间的通讯。它们由不同的活化免疫细胞产生，如B细胞、T细胞和巨噬细胞，在这些细胞中它们作为促炎信号级联发挥作用[1,8]。然而，尽管多发性硬化症发病的确切机制在很大程度上仍然未知，但T细胞和抗原呈递细胞(APC)是参与多发性硬化症发展炎症方面的主要免疫细胞。APC为T细胞提供相应抗原，并建立决定炎症状态的细胞因子环境。T细胞以自分泌方式利用细胞因子来维持功能和极化，并调节其他细胞过程的免疫反应 。这种机制最终导致与特定T细胞类型相关的特定细胞因子谱型可能破坏血脑屏障，导致多发性硬化症中的神经元损伤、炎症和脱髓鞘[1]。多发性硬化症的诊断方法缺乏足够的客观生物学标志物。最近一项研究应用基于核磁共振(NMR)的代谢组学分析来确定多发性硬化症患者的一种新生物标志物[10]。目前，磁共振成像(MRI)连同体格检查一起用于确诊多发性硬化症。此外，MRI对于跟踪疾病进展和评估治疗效果至关重要。它可以检测大脑和脊髓中的病变，这些病变是多发性硬化症的特征。为了提高这些病变的可见性，可能会注射静脉(IV)造影剂，这有助于确定疾病何时处于活动期[11]。
多项关于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的临床研究以及临床前研究已经开展，以突出细胞因子在多发性硬化症(MS)发展中的关键作用。促炎细胞因子包括白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子 和白细胞介素-6(IL-6)，而抗炎细胞因子包括白细胞介素-10(IL-10)和干扰素-γ(INF-γ)，它们在调节先天性和适应性免疫系统中发挥着重要作用[1,8,9,12 - 15]。解读这些复杂细胞因子网络的平衡是MS有效治疗策略发展面临的一项挑战[16]。过去25年MS治疗的历史，尽管如此，说明了这种基础研究如何能够成功转化为治疗策略并改善临床结果。基于这种理解，在过去32年中使用了不同的药物。首批被批准用于治疗MS的注射药物是干扰素(IFNs)；这主要包括干扰素β-1b和醋酸格拉替雷，随后，不同类型的注射用单克隆抗体也被使用。MS治疗史上的另一个里程碑是口服批准的药物芬戈莫德，随后是特立氟胺[1,17]。芬戈莫德成为美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个用于复发型MS的口服治疗药物。其研发受到对修饰真菌代谢物和溶血磷脂(LP)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体研究的影响，这有助于阐明该治疗的作用机制，并突出LP受体作为潜在治疗靶点。此外，芬戈莫德对中枢神经系统(CNS)的直接影响被认为是其在MS中疗效的基础，主要体现在管理疾病进展阶段和神经退行性变方面[18]。虽然先前的研究探讨了芬戈莫德在MS患者中的免疫效应，但大多数研究要么集中在血清细胞因子水平，要么集中在临床结果上，分子数据和影像学结果的整合有限。此外，只有少数研究直接比较了接受芬戈莫德治疗的患者与接受其他疾病修饰疗法患者的细胞因子表达谱，特别是在实际临床环境中。本研究通过将基于mRNA的细胞因子谱分析与MRI结果相结合，填补了这一空白，提供了关于芬戈莫德对免疫活性和CNS病理治疗效果的更全面视图。此外，这是在约旦MS队列中进行的同类研究中的第一项，为全球文献贡献了与该地区相关的数据。通过将转录免疫反应与影像学结果联系起来，本研究为芬戈莫德治疗MS疾病结果有效性的潜在机制提供了新的见解。在当前研究中，我们首次使用大量炎症标志物:白细胞介素-1 (IL-1 )、肿瘤坏死因子 (TNF- )、白细胞介素-6(IL-6)和干扰素-γ(INF- )，研究芬戈莫德治疗对MS基因表达特征的影响。此外，将此谱与约旦MS患者中其他MS治疗的谱进行比较。我们还检查了这些患者可用的MRI结果，以比较芬戈莫德的治疗结果。
2. 方法
2.1. 样本采集
这是一项具有回顾性和前瞻性成分的横断面观察性研究。临床和人口统计学数据是从2022年1月至2022年11月期间在约旦安曼的Al-Basheer医院被诊断为多发性硬化症(MS)的患者病历中回顾性提取的。同时，在一次医院就诊期间前瞻性地从同一患者采集血样，无需任何随访或干预。
本研究纳入40名健康个体作为对照组，75名MS患者分为两组:45名接受芬戈莫德治疗的MS患者(MSW)和30名接受β-干扰素、醋酸格拉替雷或静脉注射免疫球蛋白等替代治疗的MS患者(MSO)。所有参与者均为约旦人，在约旦安曼的Al-Basheer医院接受治疗。MS患者的诊断依据McDonald诊断标准[17,19]。志愿者签署知情同意书后，研究者完成一份关于其年龄、性别和病史的问卷，并从每位志愿者的EDTA管中采集三毫升血液。纳入标准包括确诊为MS、年龄 岁、约旦国籍以及能够提供知情同意。排除标准包括非约旦国籍和MS患者之间的血缘关系。本研究收集了各种人口统计学数据，包括年龄、性别、发病年龄、吸烟状况和用药情况，结果部分有展示。本研究获得了约旦安曼卫生部伦理委员会的批准，机构审查委员会(IRB)批准号为263/2021，批准日期为2021年12月19日。
2.2. 样本量计算
样本量使用横断面研究的Cochran公式计算，以估计总体中的比例。根据约旦每10万人中多发性硬化症(MS)的报告患病率为39(即 )[20]，并使用95%置信水平 ，期望误差幅度为 ，所需样本量计算如下[21]:
因此，确定至少60名MS患者足以使研究以可接受的精度估计总体参数。为了提高分析的稳健性并考虑潜在的数据丢失或排除，最终目标样本量设定为75名患者。
2.3. RNA提取和互补DNA合成
按照制造商的方案，使用RNA纯化试剂盒(耶拿生物科学公司，产品编号PP - 210S，德国图林根州耶拿)从新鲜血液样本中分离总RNA。简而言之，将 抗凝血液转移到微量离心管中，与 含2 - ME的裂解缓冲液混合，并涡旋 。然后将裂解后的样本加载到收集管内的离心柱上；之后，加入 血液洗涤缓冲液。使用DNA酶I和DNA消化缓冲液去除样本中的基因组DNA污染。依次用RNA预洗缓冲液和RNA洗涤缓冲液洗涤，以获得纯化的RNA，然后通过离心用 无DNase/RNase水进行提取。最后，使用Nanodrop DNA/蛋白质分析仪(Quawell，美国加利福尼亚州桑尼维尔)测量RNA浓度。
按照制造商的指南，使用FIREScript RT cDNA合成试剂盒(爱沙尼亚塔尔图的Solis BioDyne OÜ)将所有RNA样本逆转录为单链cDNA。使用DNA Engine Peltier热循环仪(美国加利福尼亚州赫尔克里士的Bio - Rad)进行cDNA合成。总体积为 的反应混合物包括 RNA、 逆转录酶(RT)和 无核酸酶水。使用Nanodrop DNA/蛋白质分析仪(Quawell)测量合成的cDNA浓度，并用无核酸酶水调整至最终浓度为 。
2.4. 实时定量聚合酶链反应程序(q - PCR)
使用SYBR Green检测法(TB Green Premix Ex Taq II，宝生物工程(大连)有限公司，日本草津)在Prime Pro 48实时PCR系统(Cole-Parmer，英国圣尼奥茨)上对细胞因子基因(IL-1 、TNF- 、IL-6和IFN- )进行RT-PCR分析。定量RT-PCR的总反应体积为 ，包括 稀释的cDNA、 正向和反向引物各一份、 SYBR Green以及 无核酸酶水。表1列出了如先前报道的目标促炎基因的引物序列。 -肌动蛋白用作标准化的看家基因。采用 方法计算相对mRNA表达量[22]。每个样品进行三次重复测试。
表1.引物序列。
| 基因 | 引物 | 序列 |
| 白细胞介素-1β | F | -CCACAGACCTTCCAGGAGAATG-3 |
| R | -GTGCAGTTCAGTGATCGTACAGG-3 | |
| 肿瘤坏死因子- | F | -CTC TTC TGC CTG CTG CAC TTT G-3 |
| R | -ATG GGC TAC AGG CTT GTC ACT C-3’ | |
| 白细胞介素-6 | F | -AGA CAG CCA CTC ACC TCT TCA G-3’ |
| R | -TTC TGC CAG TGC CTC TTT GCT G-3’ | |
| 干扰素-γ | F | 5’-TGT AGC GGA TAA TGG AAC TCT TTT-3’ |
| R | 5’-AAT TTG GCT CTG CAT TAT T-3’ | |
| β-肌动蛋白 | F | 5’-TAA TGT CAC GCA CGA TTT CCC-3’ |
| R | 5′-TCA CCG AGC GCG GCT-3′ |
白细胞介素-6引物序列[9]。干扰素 引物序列[17]。肿瘤坏死因子 和白细胞介素-1 引物序列(美国马里兰州 OriGene Technologies 公司)。β-肌动蛋白引物序列[23]。F:正向引物。R:反向引物。
2.5. 磁共振成像
从接受芬戈莫德治疗的患者和接受其他治疗的多发性硬化症患者中随机选取一部分患者进行磁共振成像(MRI)检查。使用西门子1.5特斯拉设备进行MRI扫描，所有图像均采用 连续液体衰减反转恢复(FLAIR)序列采集。一位对患者所接受治疗不知情的临床医生对MRI扫描中的病灶数量和每个病灶的大小进行评估和测量。
2.6. 统计分析
所有数据分析均使用SPSS 25版进行。人口统计学数据，包括年龄、性别和吸烟状况，分布不呈正态；因此，对样本进行非参数分析，包括独立样本曼-惠特尼U检验作为独立样本 检验的替代方法。各种细胞因子的mRNA相对表达数据以平均值 标准差表示。使用单因素方差分析(ANOVA)比较平均值，随后进行Tukey多重比较检验以确定组间的显著差异。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
本研究中有两个主要组:对照组 和多发性硬化症患者 。对照组的平均年龄为 岁；吸烟率为 ；男女比例为1:2。对于多发性硬化症组，平均年龄为 岁；吸烟率为 ；男女比例为(1:2)，如表2所示。曼-惠特尼检验显示，除年龄 和吸烟状况 外，对照组和多发性硬化症组在任何变量的人口统计学数据上均无显著差异。
表2. 对照组和多发性硬化症患者的人口统计学数据。
| 参数 | 对照组(N = 40)N(%) | 多发性硬化症患者(N = 75) | 独立曼-惠特尼检验(p值) | 剂量 | 持续时间(年) | |
| 年龄(岁)(均值 标准差) | 43.6 ± 13.58 | 37.77 ± 9.92 | ||||
| 性别 | 男性 | 18 (45%) | 25 (35.6%) | 无显著差异 | ||
| 女性 | 22 (55%) | 50 (64.4%) | 无显著差异 | |||
| 疾病发作年龄(岁)(均值 标准差) | - | 33.78 ± 10.56 | 无显著差异 | |||
| 吸烟状况 | 吸烟者 | 28 (70%) | 11 (14.7%) | |||
| 非吸烟者 | 12 (30%) | 64 (85.3%) | 无显著差异 | |||
| 药物治疗 | 芬戈莫德 | - | 30 (40%) | 无显著差异 | 每日口服0.5毫克 | |
| 那他珠单抗 | - | 10 (13.3%) | 无显著差异 | 静脉注射300毫克 | ||
| 干扰素β-1 | - | 19 (25.3%) | 无显著差异 | 每周三次，每次144微克 | ||
| 其他(奥瑞珠单抗) | - | 16 (21.4%) | 无显著差异 | 静脉注射600毫克 | ||
数量，%频率， 无显著差异。
MS组被细分为两个药物治疗组:用芬戈莫德治疗的MS患者(MSW)和用其他药物治疗的MS患者，如β-干扰素、醋酸格拉替雷和静脉注射免疫球蛋白(MSO)。MSW组的平均年龄为 岁；疾病发作时的平均年龄为 岁；男女比例为(1:2.33)。如表3所示，MSO组的平均年龄为 岁，疾病发作时的平均年龄为 岁，男女比例为(1:1.81)。这些变量之间没有显著差异。
表3. MS患者亚组的人口统计学数据:用芬戈莫德治疗的MS患者(MSW)和用其他药物治疗的MS患者(MSO)。ns表示无显著差异的比较。
| 参数 | 服用芬戈莫德的多发性硬化症患者(MSW)(N = 30)% | 未服用芬戈莫德的多发性硬化症患者(MSO)(N = 45)% | 独立曼-惠特尼检验(p值) | |
| 年龄(岁)(均值 标准差) | 36.2 ± 9.53 | 38.82 ± 10.14 | 无显著差异 | |
| 性别 | 男性 | 9 (30%) | 16 (35.6%) | 无显著差异 |
| 女性 | 21 (70%) | 29 (64.4%) | 无显著差异 | |
| 疾病发病年龄(岁)(均值 标准误) | 31.16 ± 10.66 | 35.53 ± 10.25 | 无显著差异 | |
| 吸烟状况 | 吸烟者 | 5 (16.7%) | 6 (13.3%) | 无显著差异 |
| 非吸烟者 | 25 (83.3%) | 39 (86.7%) | 无显著差异 | |
数量，% 频率， 无显著差异。
3.1. 对照组、MSW组和MSO组中IL-1β、TNF-α、IL-6和INF-γ的mRNA相对表达
用芬戈莫德治疗的MS患者、用其他药物治疗的MS患者和对照受试者中IL-1β、TNF- 、IL-6和INF- 的相对mRNA表达如图1所示。这些结果表明，与对照组相比，MSO组中IL-1 的相对表达显著更高(图1A)。TNF- 的mRNA相对表达也有类似结果。在此，与对照组和MSW组相比，MSO组中TNF- 的相对mRNA表达显著更高(图1B)。同样，与对照组和MSW组相比，MSO组中IL-6的相对mRNA表达显著更高(图1C)。最后，与对照组和MSW组相比，MSO组中INF- 的相对mRNA表达显著更高(图1D)。使用单因素方差分析显示这些差异对于IL-1β [F [F [F ， ，以及INF- [F 。上述个体均值比较通过Tukey多重比较 确定。对于所测量的任何细胞因子，MSW组和对照组之间的相对mRNA表达均无统计学意义。
图1. 对照组、MSW组和MSO组中(A)IL-1 、(B)TNF- 、(C)IL-6和(D)INF- 的mRNA相对表达。结果表示为均值 标准差(对照组为 ；MSW组为30，MSO组为45)。(ns: 无显著差异；* ；*** ；***: )。显著差异基于单因素方差分析，随后进行Tukey多重比较。与对照组相比，MSO组中所有测量细胞因子的mRNA表达均更高，而与MSW组相比，MSO组中TNF- 、IL-6和INF- 的mRNA表达更高。
3.2. 磁共振成像结果
对MSW组的11名随机患者进行了MRI检查。根据临床医生的评估，总共有72.72%的病例显示出改善迹象，而27.28%的病例显示出病理恶化迹象。还对MSO组的11名随机患者进行了MRI扫描。根据临床医生的评估，这些病例中只有18.18%显示出改善迹象，而81.82%显示出病理恶化迹象。图2和图3展示了两名随机选择接受芬戈莫德治疗患者的代表性MRI图像。对于第一名患者，展示了芬戈莫德治疗前拍摄的图像(图2A)和治疗一年后拍摄的图像(图2B)。治疗前的病灶数量为13个，平均大小(厘米)为 ，而治疗后的病灶数量减少到6个，平均大小(厘米)为 ，表明患者病情有所改善。相比之下，为另一名患者展示了芬戈莫德治疗前拍摄的图像(图3A)和治疗一年后拍摄的图像(图3B)。治疗前的病灶数量为13个，平均大小(厘米)为 ，而治疗后的病灶数量减少到10个，平均大小(厘米)为 ，表明疾病稳定进展。病灶数量及其大小的完整定量描述见补充数据。
图2. 接受芬戈莫德治疗的MSW患者的MRI检查。(A). 治疗前病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 ，(B). 治疗后病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 。芬戈莫德治疗一年后，病灶数量和范围减少。
图3. 接受芬戈莫德治疗的第二名MSW患者的MRI检查。(A). 治疗前病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 ，(B). 治疗后病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 。芬戈莫德治疗一年后，病灶数量和范围相似(稳定)。箭头指向病灶。
图4和图5展示了随机选择接受其他药物治疗患者的代表性MRI图像。对于第一名患者，治疗前拍摄的图像(图4A)和治疗一年后拍摄的图像(图4B)显示病灶大小增加，表明病情恶化。此外，第二名患者治疗前(图5A)和治疗一年后(图5B)的另一组图像也显示病灶大小增加、新病灶出现以及病灶强度增加，表明疾病显著进展。
图4. 接受另一种药物(非芬戈莫德)治疗的MSO患者的MRI检查。(A). 治疗前病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 ，(B). 治疗后病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 。治疗一年后疾病进展恶化。箭头指向新形成的病灶。
图5. 接受另一种药物(非芬戈莫德)治疗的MSO患者的MRI检查。(A). 治疗前病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 ，(B). 治疗后病灶数量 ，平均病灶大小(厘米)为 。治疗一年后疾病进展恶化。箭头指向新形成的病灶。
4. 讨论
本研究发现，与对照组相比，MS0患者组中IL-1β、TNF-α、IL-6和INF- 的相对mRNA表达更高。此外，MS0患者组中TNF- 、IL-6和INF- 的表达高于MSW组。IL-1 是一种多效性促炎细胞因子，在包括MS在内的许多炎症性疾病中发挥作用[24]。在我们的研究中，与对照组相比，MS患者组中mRNA表达升高，这与之前在伊朗进行的一项研究一致，该研究报告称MS患者中IL-1 mRNA表达水平显著高于年龄和性别匹配的对照组[24,25]。此外，我们的结果与多项研究一致，这些研究表明与健康对照相比，MS患者中IL-6表达增加[26,27]。对MS患者中TNF- 表达的研究发现，与健康受试者相比，MS患者中TNF- mRNA表达显著更高[1,28]，这与我们这里的发现一致。INF- 是一种关键细胞因子，已知通过促进辅助性T1细胞的产生来增加MS和EAE中的活性[29]。此外，INF- 产生增加会诱导TNF- 和IL-6等促炎细胞因子的释放，这可能解释了与对照组相比，MS0患者组中观察到的TNF- 、IL-6和INF- mRNA表达增加。此外，INF- 产生增加会增强中枢神经系统中星形胶质细胞上INF- 受体1(INF- R1)的表达，导致星形胶质细胞凋亡。总体而言，抑制星形胶质细胞中的IFN- 信号可能有助于减轻继发性炎症浸润和疾病进展[30]。
对于评估此处评估的治疗方法的潜在临床价值至关重要的是，服用芬戈莫德的MS患者(MSW组)中IL-1β、TNF-α、IL-6和INF-γ的相对表达明显低于服用其他药物的患者(MSO组)。这一发现与一项研究一致，该研究发现芬戈莫德治疗成熟树突状细胞会导致IL-6和TNF- 产生减少。这种作用会降低树突状细胞(DCs)在体外刺激T细胞炎症反应的能力[31]。我们的结果也与之前的一项研究一致，该研究表明给予芬戈莫德会导致IL-17与IFN- 或单独的IFN- 分泌减少，这具有关键的免疫调节作用。此外，IFN- 可以通过触发活化T细胞的凋亡来限制其扩增[30,32,33]。这些发现为IFN- 在EAE中的保护作用提供了机制解释。
芬戈莫德治疗导致的免疫状态逆转与同一患者的临床结果一致。就通过对特征性脑病变的MRI检查衡量的改善临床结果而言，芬戈莫德比其他治疗更成功。芬戈莫德与其他治疗相比临床结果的这种改善可能与促炎细胞因子的mRNA表达降低有关。这些发现与另一项研究相似，该研究表明给予芬戈莫德会导致脑病变显著且持久地减少。与此结果一致，与安慰剂相比，批准剂量的芬戈莫德(0.5毫克)显示脑体积下降大幅减少[34]。此外，本研究的结果与之前的一项研究一致，该研究报告称与服用其他药物的患者相比，服用芬戈莫德的患者基于MRI评估的结果更好[35 - 37]。然而，另一项研究表明在MRI结果方面芬戈莫德与那他珠单抗之间没有差异[29]。其他研究也表明在比较MRI结果时那他珠单抗比芬戈莫德更有效[32,33]。显然，需要更多研究来确定何时以及为何某些治疗与其他治疗相比会产生更好的结果。
总的来说，通过对脑损伤的MRI评估，芬戈莫德治疗在此处显示出的更好结果，可能归因于芬戈莫德独特的作用机制。这些机制包括对S1P受体的调节，这会导致淋巴细胞的重新分布和减少[38]，以及T和B细胞运输的变化[39]。芬戈莫德调节S1P1和S1P3，它们由反应性星形胶质细胞表达，可能导致脱髓鞘、促炎细胞因子分泌(即TNF - )、少突胶质细胞死亡和神经元损伤[40]。芬戈莫德还调节少突胶质细胞表达的S1P1和S1P5，产生保护作用并防止少突胶质细胞死亡[41]。芬戈莫德的这些作用与其他治疗方法不同，如INF beta - 1 ，它会减少T淋巴细胞向中枢神经系统的分泌和迁移，并改变金属蛋白酶的表达[42]。芬戈莫德的作用也与其他用于治疗MS的免疫抑制治疗方法不同，如单克隆抗体；这包括抗 - 单克隆抗体，它阻断 与血管细胞粘附分子 - 1(VCAM - 1)之间的分子相互作用，从而降低淋巴细胞进入中枢神经系统的能力[43]。此外，单克隆抗体治疗会减少免疫球蛋白G和M的释放，从而抑制炎症[44,45]。
本研究通过检测细胞因子的mRNA表达水平，并将这些分子标志物与成像结果相关联，为芬戈莫德在MS中的免疫调节作用提供了新的见解。虽然芬戈莫德是一种成熟的疾病修饰疗法(DMT)，以其对鞘氨醇 - 磷酸受体的调节而闻名，但其在分子水平上对免疫途径的影响——特别是与MS进展和神经影像学结果相关的影响——仍未完全了解。我们的研究结果表明，与其他MS疗法相比，芬戈莫德治疗与促炎细胞因子表达的显著降低相关，此外还显示出改善的MRI结果。这表明芬戈莫德的免疫抑制作用与其减少神经炎症和促进神经保护的能力之间可能存在机制联系，如MRI结果所示。
本研究解决的主要研究空白在于，直接将免疫调节(特别是细胞因子表达)与MS患者基于MRI的疾病活动标志物联系起来的数据相对有限。大多数现有研究要么关注治疗的临床结果，要么关注孤立的免疫或成像参数。通过整合分子和成像数据，我们的研究提供了对芬戈莫德治疗效果更全面的理解，弥合了文献中的一个关键空白。这种对细胞因子谱分析和MRI分析的双重方法，为免疫反应如何影响MS病变的进展和其他MRI特征(如病变负担和脑萎缩)提供了重要见解。
我们的研究还通过对约旦的一组MS患者进行研究，为研究领域增添了内容，有助于更全面地理解MS治疗结果，而不仅仅局限于主要的西方或东方队列。考虑到遗传、环境和医疗保健因素的区域差异，我们的研究结果对中东地区及其他类似受影响人群的治疗策略具有重要意义。
尽管本文呈现了一些有前景的研究结果，但必须承认存在若干局限性。首先，本研究为横断面研究，这意味着它在单一时间点评估了细胞因子表达与MRI结果之间的关系，限制了确定因果关系或观察长期治疗效果的能力。随着时间推移进行重复细胞因子测量和MRI扫描的纵向研究，可能会更有力地理解芬戈莫德治疗、免疫调节和MRI结果之间的时间关系。此外，还有许多其他炎症介质可能影响了MS的疾病进展，例如IL-17 [46]。未来需要对与MS相关的其他生化和遗传标记进行进一步研究，以阐明MS疾病与这些标记之间的联系。这种更详细的观点可能会带来基于基因谱和其他标记的治疗方法，最终实现个性化治疗并全面改善MS治疗效果。此外，扩大细胞因子谱以纳入免疫激活和调节的其他标记，可能会更全面地呈现芬戈莫德的作用效果。此外，尽管样本量相对较小，但足以检测到我们观察到的趋势，这限制了我们结果的普遍性，因此有必要在更大、更多样化的队列中进行重复研究。此外，有必要研究将细胞因子表达作为长期临床结果(如残疾进展和复发率)的预测生物标志物的潜在用途。涉及不同患者群体的更大规模多中心研究，可以增强研究结果的普遍性，并有助于阐明这些结果在不同MS亚型和人群中是否一致。此外，本研究的另一个局限性是用于MRI分析的样本量相对较小，这可能会限制检测MRI结果细微变化(如病变进展或脑萎缩)的统计能力。更大的样本量将使我们对观察到的MRI改善更有信心，并允许进行更有力的亚组分析，以评估不同MS表型的治疗效果。
最后，将细胞因子谱分析与其他分子技术(如蛋白质组学)相结合，可能会更详细地洞察受芬戈莫德和其他MS疗法影响的细胞和分子途径。
5. 结论
MS患者中IL-1 、TNF- 、IL-6和INF- 细胞因子的相对mRNA表达升高。与接受其他治疗的患者相比，服用芬戈莫德的患者这些细胞因子的相对mRNA表达较低，且其水平与对照受试者无差异。此外，与其他治疗相比，服用芬戈莫德的患者在基于MRI的脑病理学分析中取得了更好的结果，这可能归因于芬戈莫德使细胞因子mRNA表达降低。
补充材料:可在https://www.mdpi.com/article/10.3390/life15060859/s1下载以下支持信息。表S1. 图2病变数量和大小的定量描述。表S2. 图3病变数量和大小的定量描述。表S3. 图4病变数量和大小的定量描述。表S4. 图5病变数量和大小的定量描述。
作者贡献:概念化:S.I.K.和A.M.H.；方法学:S.I.K.、A.M.H.和M.W.；形式分析和调查:S.I.K.、M.W.、A.M.H.、T.J.和M.A；初稿撰写:S.I.K.和A.M.H.；审阅和编辑:S.I.K.、M.W.、A.M.H.、L.A.-K.、M.A.、F.S.H.和T.J.；资金获取:S.I.K.；监督:S.I.K.和A.M.H.。所有作者已阅读并同意发表的稿件版本。
资金:本研究得到约旦扎伊图纳大学(资助编号31/11/2020 - 2021)的支持。
机构审查委员会声明:本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并获得约旦安曼卫生部机构审查委员会(IRB)的批准(263/2021)，日期(2021年12月19日)。
知情同意声明:本研究已获得所有参与受试者的知情同意。所有参与者均同意参与，知情同意书由研究人员保留。
数据可用性声明:数据包含在文章或补充材料中。
致谢:作者感谢所有参与本研究的志愿者以及安曼巴希尔医院的神经医学临床团队在样本采集方面提供的帮助。他们还感谢约旦扎伊图纳大学的资金支持(资助编号31/11/2020 - 2021)。
利益冲突声明:作者声明无利益冲突。
参考文献
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