Spemann组织者与两栖动物胚胎的自我调控
发布时间：
2026-09-27 22:01
Spemann组织者与两栖动物胚胎的自我调控
Edward M. De Robertis
摘要 | 1924年，Spemann和Mangold在蝾螈卵的移植实验中证实了连体双生的诱导现象。近期对两栖类胚胎的研究延续了他们的思路，发现原肠胚胚胎背极与腹极信号中心的细胞，可通过由分泌型生长因子拮抗剂、降解这些拮抗剂的蛋白酶、蛋白酶抑制剂以及骨形态发生蛋白信号构成的网络相互交流。
当胚胎被切成两半时，它会进行自我调节，再生出缺失的部分(图1)。实验胚胎学领域起源于1883年，当时Roux用热针杀死蛙胚两个细胞中的一个，发现剩余部分仅发育为胚胎的一部分，通常是右半或左半 (时间线)。然而，1891年Driesch将海胆胚胎的两个初始卵裂球分离，发现每个卵裂球都能进行自我调节，发育为完整但体积较小的胚胎 。1895年，后来成为遗传学家的Thomas Hunt Morgan——当时他还是一名实验胚胎学家——重复了Roux的实验，结果表明，如果将两个 卵裂球中的一个轻轻从蛙胚中吸出(而非杀死后留在原位)，两栖类也能进行自我调节，由半个胚胎发育为完整胚胎 。
1903年，Hans Spemann用一根婴儿头发环(取自他自己的女儿)将处于卵裂期的两栖类(蝾螈)卵分成两半。如果半个胚胎包含未来胚孔背唇(中胚层内卷开始的区域)的一部分，它就会发育成比例完全正常的蝌蚪 (图1)。1918年，伟大的美国胚胎学家Ross Harrison完成了另一项卓越实验:如果将 蝾螈胚胎中胚层的前肢场切成两半并移植到宿主胚胎的体壁上，每一半都能诱导形成完整的肢体，而非半个肢体 。发生这种现象的胚胎区域被称为“自我分化形态发生场”。
自我调节，正如早期实验胚胎学家所定义的，是胚胎最有趣且最神秘的特性之一。解释胚胎向整体调节的内在倾向的分子机制是什么？在此，我将叙述两栖类实验胚胎学诞生、衰落与复兴的历程，以及近期研究如何揭示出相互作用的胞外蛋白分子通路，解释胚胎自我调节的作用机制。这篇简短综述聚焦于两栖类研究取得的进展，尽管在其他模式生物(如果蝇(Drosophila melanogaster)、鸡(Gallus gallus)和斑马鱼(Danio rerio))的研究中也取得了重大进展，相关内容已在其他文献中详述 。这篇简短的时间线并未全面概述整个早期发育领域，而是呈现了实验胚胎学领域的个人视角——一个在一个世纪前处于生物学研究最前沿的领域。
Spemann组织者的基因筛选
理解自我调控的起点来自胚胎学中最著名的实验:将蝾螈卵的Spemann-Mangold组织者(以下简称Spemann组织者)进行移植 (BOX 1)。该实验确立了当前观点，即动物发育源于一系列细胞间诱导过程，在此过程中，细胞群或组织中心会向邻近细胞发送信号，调控其分化。背唇移植可诱导邻近细胞形成正常的组织类型模式，从而形成连体双胞胎。1988年，Viktor Hamburger发表了一部回忆Spemann实验室实验胚胎学鼎盛时期的回忆录 。至少对我而言，对Spemann组织者研究的现代复兴可追溯至这本小书，它重新讲述了发现组织者诱导能力的激动人心之处。Hamburger当时已88岁——显然，影响他人的科学思考永远不会为时过晚。
在我们自己的实验室中，我们通过克隆斯佩曼组织者(Spemann’s organizer)的分子成分来开展相关研究:我们从非洲爪蟾(Xenopus laevis)经手工解剖的胚孔背唇中构建了cDNA文库，首先对该文库进行同源异形框序列筛选。同源异形框基因编码DNA结合蛋白，这类蛋白参与果蝇的发育调控；而我们早在多年前就已发现，脊椎动物(即非洲爪蟾)体内存在Hox型同源异形框基因 。1991年，我们团队成功分离出一个同源异形框基因—— goosecoid(Gsc)，该基因在斯佩曼组织者中特异性表达 。对Gsc mRNA进行的首次原位杂交实验，是一次真正意义上的难忘经历，因为Gsc mRNA能非常特异地标记出属于斯佩曼组织者的组织。自斯佩曼组织者被发现近四分之三个世纪以来，人们一直通过移植后的诱导效应推断其存在，而Gsc的表达模式如今首次让我们得以直观证实:斯佩曼组织者作为一个独特的分子实体而存在 。
图1 | 胚胎自我调控。整个早期胚胎构成一个自我分化的形态发生场，细胞可在远距离范围内相互通信。这一点可通过此处展示的实验得到证明:将非洲爪蟾(Xenopus laevis)胚胎在囊胚期切成两半。若确保两半都包含背组织者区域的一部分，就能得到两个完全相同的双胞胎(图顶部显示了一个完整的对照胚胎)。在人类中，每1000例活产中约有3例为同卵双胞胎，其最常见的形成原因是哺乳动物囊胚的内细胞团自发分离为两部分，随后发生自我调控 。自我调控的终极例子来自另一种哺乳动物——九带犰狳，每个胚泡都会产生四个基因完全相同的后代 。注意，每个双胞胎的长度都超过完整对照胚胎长度的一半，这代表了向正常模式调控的又一努力。此处展示的两个半胚胎均来自同一个囊胚。
数月后，Igor Dawid 和 Milan Jamrich 的研究团队报告称，编码另外两种转录因子 Xlim1 和 Xfkh1/Hnf3β 的基因也在非洲爪蟾的组织者区域中表达 。重要的是，将 mRNA 显微注射到腹侧细胞中会导致形成双体轴，这表明 Gsc 基因是构成 Spemann 组织者活性的分子机制的一部分 。由于 Gsc 编码一种 DNA 结合蛋白，我们推测它可能会依次激活分泌信号蛋白的表达，这些蛋白会引发邻近细胞的细胞分化变化。最终，这一推测被证实是正确的 。随后， 基因在许多其他物种中被分离出来，并成为原肠胚形成比较研究中广泛使用的标记 。
1992年，理查德·哈兰德(Richard Harland)报告称分离出了首个在斯佩曼组织者中表达的分泌蛋白 。他和同事采用了一种不同的方法——功能筛选，用于筛选过表达后会改变胚胎发育的分子。在这种表达克隆程序中，培养了多个cDNA池，并用噬菌体SP6在体外进行转录
时间线 | 实验胚胎学的诞生、衰落与复兴
框1 | 1924年斯佩曼-曼戈尔德组织者实验
该照片显示，当胚胎的一小部分区域——背唇(此处为白化细胞)被移植到宿主原肠胚胚胎的对侧(腹侧)时(见左侧的胚胎；也可看到宿主的背唇)，3天后产生的非洲爪蟾(Xenopus laevis)蝌蚪会发育出一个连体双胞胎。非洲爪蟾是一种非洲爪蛙，因全年产卵而成为现代研究的宠儿。德国弗莱堡大学汉斯·斯佩曼(Hans Spemann)的研究生希尔德·曼戈尔德(Hilde Mangold，原姓普罗舍尔特，Proescholdt)使用了色素沉着不同的蝾螈卵。因此，移植细胞的命运在发育过程中可以被追踪，斯佩曼和曼戈尔德 得以证明，移植物会形成脊索，同时诱导邻近细胞改变命运。这些邻近细胞会采用更偏向背侧的分化途径，并产生中枢神经系统、体节和肾脏等组织。请注意，移植细胞在诱导组织中“组织”出了完美的背腹轴和前后轴模式。斯佩曼-曼戈尔德实验牢固确立了细胞间诱导在动物发育中的关键重要性。希尔德·普罗舍尔特嫁给了胚胎学家奥托·曼戈尔德(Otto Mangold)，生下了一个男孩，但几个月后不幸去世，年仅26岁，就在她的里程碑式论文发表前夕。有关汉斯·斯佩曼和希尔德·曼戈尔德的照片，以及作者进行的移植实验重演，请参见补充信息S1(影片)。经许可，图片转载自参考文献19©(2004)《年度评论》(Annual Reviews)。 RNA聚合酶，并显微注射到非洲爪蟾胚胎中。然后对具有生物活性的胚胎进行二次筛选，直至鉴定出单个克隆。利用这一强大方法已分离出许多有趣的基因 。研究发现，显微注射的头 Noggin mRNA 可诱导外胚层细胞外植体中的神经组织 。随后发现，另一种斯佩曼组织者特有的分泌分子卵泡抑素(follistatin)也是一种神经诱导因子 。
斯佩曼组织者分泌多种拮抗剂。通过广泛的分子筛选，已从非洲爪蟾原肠胚中分离出多种斯佩曼组织者特有的分泌蛋白。原本期望能发现新的生长因子，但相反，人们发现斯佩曼组织者主要通过分泌骨形态发生蛋白(Bmp；这些蛋白是转化生长因子(Tgf) 超家族的成员)和Wnt拮抗剂 来发出信号。新发现的成分和分子 机制本是科学家们所期望发现的，且大量被发现，但这些新成分竟是生长因子的拮抗剂，这一事实令人大为惊讶。在框2所示的所有组织者分子中，只有抗背侧化形态发生蛋白(Admp)是生长因子。Admp是在背侧组织者中表达的Bmp家族成员 。这种定位看似矛盾，因为包括Admp在内的Bmp会诱导腹侧发育，而且斯佩曼组织者通常产生于Bmp信号水平较低的区域(见下文)。
腹侧中心因子。目前逐渐认识到，原肠胚的腹侧会形成第二个信号中心 (框2)。在发育早期，腹侧中心基因的表达往往较为弥散，因此这个信号中心的存在曾被忽视。腹侧中心区域是Bmp4和Bmp7信号水平最高的地方。这些生长因子与膜上的Bmp受体结合，随后 磷酸化Smad1转录因子的末端，使其迁移至细胞核并激活特定基因亚群。腹侧中心基因受高Smad1活性协同激活，属于早期被定义为Bmp4共表达组的一部分(即发育过程中协同激活的一组基因) 。引人注目的是，许多在腹侧中心表达且在Bmp信号较强时转录的成分，在背侧中心存在对应物，这些对应物在Bmp信号较弱时转录。因此，腹侧的Bmp4和Bmp7在背侧对应Admp，腹侧的crossveinless-2(Cv2)和sizzled在背侧分别对应chordin和crescent。这种具有相似生化活性的蛋白质在胚胎两极表达的排布，为理解胚胎自我调控提供了分子框架。
Bmp 抑制与神经诱导
斯佩曼组织者的衰落。斯佩曼组织者实验的特性之一，深深吸引了胚胎学家，即胚孔背侧中胚层可诱导出完整中枢神经系统(CNS)，这是所有器官系统中最复杂精妙的。斯佩曼将这一现象定义为“初级胚胎诱导”¹。然而，对神经诱导的过度关注最终导致实验胚胎学的“大厦”崩塌。1932年，研究人员发现，将斯佩曼组织者的煮沸(因此已死亡)组织夹在外胚层之间，或植入囊胚腔中，即可诱导神经组织形成 。识别引发神经诱导的化学物质成为该领域的“圣杯”，吸引了 J. 尼达姆、C. 沃丁顿、J. 布拉谢和 J. 霍尔特弗雷特等胚胎学界顶尖学者参与。研究人员在组织提取物、核糖体(核蛋白)等纯化组分、脂肪酸与固醇，甚至亚甲蓝、沙粒等明显非生理性物质中，发现了多种“异源诱导物” 。这些发现成为该领域的“送葬进行曲”，因为研究人员发现，蝾螈(而非非洲爪蟾)胚胎的外胚层外植体极易分化为神经组织。最终打击来自20世纪40年代，巴斯和霍尔特弗雷特发现，斑点钝口螈(墨西哥钝口螈的近缘种，又称墨西哥) 钝口螈)的外胚层细胞无需任何组织者或诱导物质，仅在次优盐溶液中培养外植体即可分化为神经组织 。这标志着一个研究时代的终结。到我20世纪70年代成为学生时，常听到“斯佩曼组织者使发育生物学倒退了50年”这类评论。
斯佩曼组织者的复兴
当斯佩曼组织者的内源性因子被克隆时，实验胚胎学迎来了复兴。令人惊讶的是，人们发现， 可抵消脊索蛋白、头蛋白和卵泡抑素的神经诱导作用。随后，在生化实验中，人们发现这三种拮抗剂可直接结合 Bmp4 。
反义吗啉代寡核苷酸提供了一种强大的技术，可用于敲低单个基因产物 。利用这些基因特异性抑制剂，人们发现，脊索蛋白的表达是组织者移植物诱导活性所必需的，但并非完整胚胎中枢神经系统形成所必需 。在小鼠(小家鼠)中，只有同时敲除头蛋白和脊索蛋白，前脑发育缺陷才会显现 。在非洲爪蟾中，卵泡抑素、脊索蛋白和头蛋白的三重敲低 ，或头蛋白、脊索蛋白和 Cerberus 的三重敲低 ，会导致中枢神经系统结构严重缺失。因此，斯佩曼组织者组织分泌的 Bmp 拮抗剂内源性混合物是神经诱导所必需的。
那些曾令该领域困惑数十年的异源神经诱导因子又如何呢？非洲爪蟾的研究表明，只需将外胚层细胞解离数小时，即可实现神经诱导 。最近人们发现，细胞解离会触发丝裂原活化蛋白激酶(Mapk)的持续激活，进而导致 Smad1 在抑制该转录因子活性的位点发生磷酸化 。在正常发育过程中，Mapk 对 Smad1 的磷酸化会传递来自受体酪氨酸激酶的信号，例如成纤维细胞生长因子(Fgf)和胰岛素样生长因子(Igf)受体 。Mapk 的激活会抵消 Bmp 信号对 Smad1 的激活作用，从而抑制表皮命运并促进神经分化。Mapk 可被多种非特异性细胞刺激激活——其激活可能解释了异源诱导因子的作用 。
分子自我调控
普遍存在的神经诱导。胚胎
发育具有内在冗余性，以确保该过程无差错且在个体间可重复。当同时敲低Bmp2、Bmp4和Bmp7时，非洲爪蟾胚胎会出现更大的背侧结构，但仍 保留显著的背腹模式 。令人惊讶的是，在缺少斯佩曼组织者的胚胎中(这类胚胎通过紫外线照射卵或手术制备腹侧半胚胎等方法获得)，上述效应更为显著，Bmp2、Bmp4和Bmp7的耗竭会导致出现大量缺乏背腹模式的脑分化。
观点
Box 2 | 原肠胚背侧与腹侧信号中心分泌的蛋白质
斯佩曼组织者分泌的脊索蛋白、头蛋白和卵泡抑素为Bmp拮抗剂，Frzb1、sFrp2、新月蛋白和Dickkopf-1则为Wnt拮抗剂 。Cerberus作为Wnt、Bmp及Tgf -nodal信号的多价拮抗剂可诱导头部结构，其发现证实了前内胚层对头部发育的诱导作用 。多数分泌型拮抗剂通过结合细胞外生长因子阻断其与膜受体结合。Dickkopf-1机制不同 :它结合Wnt共受体Lrp5/6并与kremen共同诱导该共受体内吞，使其从细胞表面消失 。Admp是类似Bmp的分子，却在Bmp低表达区转录。
脊索蛋白在胚胎自我调节中起关键作用，机制复杂。其含四个富含半胱氨酸结构域，作为 Bmp 结合模块 。它同时结合 Bmp 和 twist-gastrulation(Tsg)，形成无法结合 Bmp 受体的可扩散三元复合物 。Bmp 多与 Tsg 结合，故 Tsg 在斑马鱼(Danio rerio)中总体促进 Bmp 信号传导，功能缺失实验证实了这一点 。脊索蛋白活性受 tolloids(非洲爪蟾(Xenopus laevis)中称 xolloids)调控；这类锌金属蛋白酶具促 Bmp 作用，因其在两个特定位点切割脊索蛋白，释放可激活 Bmp 受体的 Bmp 。
腹侧中心蛋白 包括:一、生长因子 Bmp4 和 Bmp7；二、crossveinless-2(Cv2)，含五个类脊索蛋白 Bmp 结合模块的分子；三、sizzled，具 sFrp 结构，通过结合并抑制降解 Bmp 拮抗剂脊索蛋白的金属蛋白酶，间接作为 Bmp 信号反馈抑制剂 ；四、bambi(Bmp 和激活素膜结合抑制剂)，一种缺乏催化胞内结构域的天然显性负性 Bmp 受体 ；五、xolloid-related(Xlr)，一种高效切割脊索蛋白的锌金属蛋白酶 ；六、Tsg，一种同时结合脊索蛋白和 的蛋白质。
图2 | 泛神经分化:移植背侧或腹侧中心均可恢复表皮分化。向胚胎显微注射4种抗Bmp(骨形态发生蛋白)反义吗啉代寡核苷酸(针对Admp(抗去 dorsal化形态发生蛋白)、Bmp2、Bmp4和Bmp7)，并对神经标志物(Sox2，上排)或表皮标志物(细胞角蛋白，下排)进行染色。a | 未注射的胚胎经Sox2 mRNA染色，显示正常中枢神经系统(CNS)。b | Bmp耗竭后，整个胚胎均匀覆盖CNS组织。c | 细胞角蛋白mRNA在皮肤中大量表达。d | Bmp耗竭的胚胎中细胞角蛋白mRNA消失。e | 将腹侧中心移植到Bmp耗竭的胚胎上(移植细胞用红色标记，带有核LacZ(nlacZ)谱系标记)，即使距离移植物很远，背腹模式也能部分恢复。f | 令人惊讶的是，背侧中心(即Spemann组织者)也能挽救该模式:注意表皮被诱导产生，但距离移植组织相当远(移植的Spemann组织者会伸长，因为它会形成脊索)。这些实验表明:第一，Bmp抑制会导致神经诱导；第二，胚胎具有背侧和腹侧的Bmp信号来源。经许可转载自参考文献42 © (2005) Elsevier。
这表明Spemann组织者本身是能够补偿Bmp缺失的信号来源。研究发现，该信号的主要成分是背侧Bmp分子Admp；事实上，Admp、Bmp2、Bmp4和Bmp7的四重敲低会导致整个外胚层变为CNS组织，并消除表皮细胞分化 (图2a-d)。因此，当背侧和腹侧Bmp信号被耗竭时，自我调节的形态发生场会崩溃，进而发生泛神经诱导。
将野生型组织移植到这些Bmp耗竭的胚胎中表明，腹侧和背侧中心均可作为Bmp的来源，Bmp会在胚胎中扩散相当远的距离，并触发细胞分化的变化 ，如图2e, f所示。这种从胚胎两极发出的Bmp信号的双重梯度确保了背腹模式形成的稳健性。
细胞间通讯。图3展示了细胞外蛋白网络如何调控胚胎背腹模式形成。当Bmp水平较低时，Spemann组织者的基因会被转录，而腹侧中心的基因则需要高水平的
2006年4月30日 | 第7卷 Bmp才能转录。这种相互转录调控的“跷跷板”效应可以解释自我调节 。随着Bmp水平降低，背侧Admp的转录会增加，这会产生补偿作用，因为Admp具有Bmp信号活性。当Bmp信号水平升高时，腹侧中心会转录Bmp拮抗剂(如bambi和sizzled)，这些拮抗剂作为负反馈调节因子发挥作用 。尽管Admp由背侧产生，但它在该位置无法发出信号，因为它会结合脊索蛋白(chordin)。Admp只有在脊索蛋白被xolloid相关(Xlr)金属- (由腹侧中心产生 )切割后，才能在腹侧发出信号。
最近发现，sizzled通过一种间接分子机制拮抗Bmp信号:它是Xlr金属蛋白酶的竞争性抑制剂 。尽管sizzled具有分泌型卷曲相关蛋白(sFrp，一种Wnt抑制剂)的结构——因此预计它是Wnt拮抗剂——但它在非洲爪蟾 和斑马鱼 胚胎中的功能缺失表型与脊索蛋白非常相似。该酶 具有相似的化学亲和力 (解离常数 为 )，针对底物 Chordin 及其抑制剂 Sizzled 。胚胎背-腹模式通过调节这两种蛋白在细胞外空间中的相对水平来控制。
许多形成器官的形态发生场——例如肢体、晶状体、眼睛和心脏生长所必需的那些——在动物发育过程中形成 ，而信号分子的相互转录调控可能为理解这些形态发生场在实验扰动后如何自我调节以形成正常结构提供了通用范式。
在两栖类原肠胚中，背侧和腹侧
信号中心是Bmp的来源
及其拮抗剂。有趣的是，关键
步骤控制着正在进行的
背侧与腹侧之间的交流
发育胚胎中的细胞是
Xlr 金属蛋白酶活性的调控
，该酶可降解 Chordin。另一个
自我调节蛋白网络的显著特征
是，它主要通过蛋白-蛋白直接相互作用发挥作用
在细胞外环境中(图 3)。
在细胞外环境中(图 3)。
未来展望
实验胚胎学领域拥有悠久且辉煌的历史。在20世纪的大部分时间里，斯佩曼组织者实验是该领域的指导方向。随着异源诱导剂这一虚假发现的出现，该学科陷入困境，沉寂了约40年，期间T.H.摩尔根的遗传学方法主导了相关研究 。基因克隆技术的出现使实验胚胎学得以复兴，如今我们已拥有发育生物学中最神秘问题之一的分子框架:形态发生场中的数百个(或数千个)细胞如何相互传递相对位置信息，从而形成一个完全相同的双胞胎？
非洲爪蟾胚胎是一种理想的生物学模型，因为实验生物学的三大核心技术均可应用于它。首先，可将细胞移植到新环境中，以此探究细胞的全部调控潜能。其次，该系统易于开展纯化蛋白的生物化学研究，从而确定化学亲和力并对胚胎中的成分进行定量分析。第三，可通过非遗传手段实现单个基因的功能缺失，且该方法可同时应用于多个基因。斯佩曼的实验成果已渗透到所有模式生物研究中。结合斑马鱼和小鼠的遗传学研究方法，以及鸡胚胎可实现的操作，我们有望在未来几年取得重大进展。细胞如何远距离相互交流以调控分化细胞群的问题，在很大程度上仍未得到解决，目前仍处于起步阶段。
图3 | 相互作用的分泌蛋白网络调控背腹细胞通讯。a 背侧中心分泌脊索蛋白(chordin)和抗背侧化形态发生蛋白(Admp)，而腹侧中心分泌骨形态发生蛋白(Bmp)4、Bmp7、bambi、crossveinless-2(Cv2)、sizzled以及xolloid相关(Xlr)金属蛋白酶。背腹模式的自我调控由背侧和腹侧蛋白介导，这些蛋白受Bmp信号的 reciprocal 转录调控 。黑色箭头表示蛋白质间的直接相互作用，蓝色箭头表示由Bmp信号激活的转录因子Smad1介导的转录调控步骤。b | 在原肠胚中，脊索蛋白mRNA表达于背侧胚孔唇，sizzled表达于腹侧胚孔唇。圆形胚孔在原肠胚形成过程中闭合，最终发育为肛门。
另一条值得探索的途径是利用计算机建模，定量理解相互作用的蛋白质网络如何进行自我调控。数学家艾伦·图灵于1952年提出，发育过程中稳定模式的形成可能源于同一来源的激活剂和抑制剂，二者扩散速率不同 。背侧的Admp-脊索蛋白对和腹侧的Xrl-sizzled对可能就是这样的激活剂-抑制剂配对 。详细理解图3a所示的调控回路如何运作将对系统生物学提出挑战。不过，每个组分都可作为纯重组蛋白获得，其结合亲和力可被测定，且其基因产物可在非洲爪蟾胚胎中被特异性去除。看来实验胚胎学并未完全消亡，其丰富的遗产将在未来很长时间内继续指导对细胞相互通讯的分子机制的研究。
爱德华·M·德罗伯蒂斯任职于霍华德·休斯医学研究所及生物化学系，
加州大学洛杉矶分校，
California 90095-1662, USA.
e-mail: ederobertis@mednet.ucla.edu
doi:10.1038/nrm1855
Published online 1 February 2006
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Competing interests statement
The author declares no competing financial interests.
两栖类,斯佩曼,组织者,胚胎,形态发生场,移植实验,细胞诱导,爪蟾
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