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历时生物学与演化发育生物学:C. H. 沃丁顿的进化发育生物学研究方法

发布时间：

2026-10-01 09:24

历时生物学与演化发育生物学:C. H. 沃丁顿的进化发育生物学研究方法

斯科特·F·吉尔伯特

宾夕法尼亚州斯沃斯莫尔学院马丁研究所，斯沃斯莫尔，宾州 19081

摘要。康拉德·哈尔·沃丁顿(1905-1975)打破遗传学、胚胎学与进化生物学的传统界限，将其统合为“历时生物学”。在此框架下，进化由发育的可遗传改变驱动，经历胚胎内的稳定选择与成体的规范选择。沃丁顿提出诸多概念，部分沿用至今，部分已淘汰。本文阐释其思想并评估其对当代进化发育生物学的价值。

引言

1990年12月，美国动物学会(ASZ)生物学史与生物学哲学分会举办了一场关于发育与宏演化的研讨会。在该研讨会上，Brian Hall(1992)精彩阐述了C. H. Waddington的概念对发育与演化的重要影响。如今十年已过，情况发生了诸多变化。ASZ现已更名为SICB，演化发育生物学在该学会及全球科学界均已获得独立学科地位。分子生物学的新技术——聚合酶链式反应(PCR)、原位杂交及计算机数据库——使演化发育生物学成为可能。但分子生物学这一新成果能否契合Waddington所构建的概念框架？笔者认为，过去十年间分子生物学所揭示的诸多成果，与Waddington提出的概念范畴极为契合。在许多情况下，即便我们摒弃了Waddington为这些概念所创的新词，却仍在运用其核心思想。笔者希望重新探讨Waddington的部分概念，并讨论与这些概念相关的分子生物学研究。欲了解1991年之前的研究综述，可参阅Hall(1992)。笔者希望探讨的概念包括:

• 感受性、诱导作用与个体化
• 表观基因型(epigenotype)
• 渠化、渐成道与同态发生——遗传同化
• 表观遗传景观(epigenetic landscape)
• 稳定选择与规范选择——历时生物学

笔者将简要介绍Waddington对每个过程的描述，以及它们与其他生物学家提出的类似理论的关系。随后，笔者将讨论过去十年间开展的实验与观察，这些实验与观察表明，该概念对于整合发育生物学、演化生物学与遗传学具有重要意义。若想进一步了解Waddington的模型与James Baldwin、C. L. Morgan、H. F. Osborn及I. I. Schmalhausen提出的类似模型之间的异同，可参阅Hall的待刊著作。

诱导:感受性、唤起与个体化

20世纪20年代，汉斯·斯佩曼(Hans Spemann)的实验室启动了一项研究计划，试图寻找这样一些分子:脊索通过这些分子诱导其上方的外胚层成为神经组织，而非表皮组织(概述参见Gilbert和Saxén，1993)。沃丁顿(Waddington)将神经诱导的组成部分剖析为感受能力(competence)、诱导(evocation)和个体化(individuation)。感受能力是对诱导信号作出响应的能力，这种能力是主动获得的，且可被选择保留。诱导是告知组织应分化为哪种细胞的通用信号。个体化是该组织细胞获得其特定身份的过程。沃丁顿(1940；另见Gilbert 1991a)利用这些概念分析初级胚胎诱导。在此过程中，原肠胚的外胚层必须具备感受能力，才能在暴露于脊索时分化为神经组织。脊索产生诱导因子，告知已具备感受能力的外胚层分化为神经组织，而非表皮组织。神经元与其周围环境之间的相互作用，将决定哪个神经元会成为脑、哪个会成为脊髓，哪个会成为运动神经元、哪个会成为感觉神经元。这一框架已被初级和次级诱导领域的大量实验证实。在初级诱导中，形成组织者的感受能力窗口仅限于中胚层能够响应Nieuwkoop中心信号的特定阶段，且这些时间与Xvex-1基因活跃的阶段相对应(Shapira等人，2000)。后脑和脊髓神经元的诱导是通过合成BMP抑制剂(如脊索蛋白(chordin)、头蛋白(noggin)和卵泡抑素(follistatin))实现的，但这些抑制剂并不为这些神经元的前后轴或背腹轴特化提供任何信号(参见Harland和Gerhart，1997)。这些神经元沿这两个轴的个体化是分别完成的。前后轴身份由后部的成纤维细胞生长因子(FGFs)和视黄酸决定，背腹轴特化则分别通过脊索提供的 Sonic hedgehog 信号和表皮提供的 TGF- 旁分泌因子完成(Harland和Gerhart，1997；Liem等人，1997；Briscoe等人，1999)。

本文摘自2000年1月4日至8日在佐治亚州亚特兰大举行的整合与比较生物学会年会提交的研讨会论文《进化发育生物学:范式、问题与前景》。

电子邮件:sgilber1@swarthmore.edu

在次级诱导中，白血病抑制因子(LIF)对大鼠肾间充质的唤起作用，可将该间充质转化为上皮组织，但前提是该间充质需先通过成纤维细胞生长因子2(FGF2)与 TGF- 的作用获得感受性(Barasch等，1999)。这些上皮细胞的个体化过程唤起完成后独立进行，最终形成肾单位分泌组件。Pax6为晶状体唤起提供感受性信号。若将Pax6缺陷型大鼠体表外胚层与野生型视杯结合，无法形成晶状体；但若外胚层为野生型而诱导性视杯为突变型，该外胚层仍会形成晶状体组织(Fujiwara等，1994)。

因此，现代研究证实了沃丁顿的观点，即诱导可拆解为感受性、唤起与个体化三个组成部分。这一区分的重要意义之一在于，调控过程可分别作用于这三个组成部分。由此可见，BMP4可对具有不同感受性的组织发挥诱导作用，它会指示一种细胞分裂，另一种细胞形成骨骼，还有一种细胞发生凋亡。

表型发生型

沃丁顿对基因组的看法是，基因组既具有活性，又具有反应性。与当时和现在的大多数人不同，沃丁顿并不认为基因仅与基因活性有关。相反，他认为基因处于主动作用与被动作用的辩证关系中。事实上，在《胚胎学原理》(1956a)中，他将论述发育遗传学的章节命名为“细胞质对基因的激活作用”。他列举了四个“不同类型的细胞质激活不同对应特异性基因”的例子:镶嵌卵、诱导作用、染色体疏松以及草履虫G抗原。他认为细胞核与细胞质处于持续的相互作用中。表型发生型是沃丁顿(1939)提出的术语，用于描述基因、基因产物与环境之间的相互作用，这些相互作用从基因型导向表型。如今，我们可以将表型发生型视为转录因子、旁分泌因子以及环境影响构成的网络，该网络使基因型得以实现表型。

源自表型发生型的一个现代观点是，特定基因的功能取决于其所处的环境。在发育过程中，“负责……的基因”这一表述已转变为“参与……的基因”这一表述—— 位点。如前所述，BMP4的功能取决于其所处的环境。同样，肝脏中的烯醇化酶蛋白在不同环境下会成为晶状体的晶体蛋白(Piatigorsky和Wostow，1991)。即使在世代之间，基因的作用也可能存在差异。一个导致个体缺臂的突变基因，可能会使下一代出现缺拇指的情况(Freire-Maia，1975；Wolf，1995)。在表型发生型中，基因并非自主实体，而是相互作用组分网络的一部分。

渠化、 chreode 与稳态发育

渠化是指发育通路在轻度环境或遗传扰动下仍能产生标准表型的特性。它是表观基因型网络对系统的缓冲作用，使得大多数突变或环境条件不会改变基因型，使其无法实现细胞的正常表型(Waddington, 1940)。渠化允许突变在基因型中积累而不表现在表型上，因此在保持分化细胞完整性的同时，促进了隐性遗传变异的产生。这种遗传变异性可通过改变环境条件显现出来，并受到选择。(我们将在后续关于遗传同化的内容中讨论这一点。)Schmalhausen 提出了一个类似的概念，称为稳定化(1949; Allen, 1991; Gilbert, 1994)。

渠化需要固定的发育通路。chreode(Waddington, 1961)就是这样一种发育轨迹。正如 Hall 所指出的，该术语尚未被发育生物学、进化生物学或遗传学文献所接受，发育通路已承担了这一含义。稳态发育是稳态的过程版本。正如生理过程被缓冲以产生稳态一样，发育过程被缓冲以产生稳态发育。基因整合到缓冲网络中并发挥缓冲作用，从而产生稳态发育——有序发育的稳定性。

发育的渠化最近已被多项独立的实验证实。计算机模拟(Nijhout 和 Paulsen, 1997; Nanjundiah, 2000)表明，单基因座变异的表型效应关键取决于同通路其他基因的等位基因值及其种群频率。此外，遗传背景——基因组中其他基因——具缓冲作用，致使单次抽样仅能识别影响特定性状发育的少数基因。

除了背景基因的综合作用外，可能还存在一些与渠化表型产生密切相关的基因。Rutherford 和 Lindquist(1998)表明，发育缓冲的主要介质是“热休克蛋白”Hsp90。Hsp90 是一种能结合一组固有不稳定的信号转导分子的蛋白质。当它与这些分子结合时，会稳定它们的三级结构，使其能够响应上游信号分子。Hsp90 作为发育缓冲因子的作用证据来自 Hsp83(Hsp90 的编码基因)的突变。Hsp83 的纯合突变对果蝇是致死的。杂合突变会增加引入该突变的种群中发育异常的比例。在 Hsp83 杂合的果蝇种群中，会出现畸形眼、刚毛重复以及腿和翅膀的异常。这些突变在种群中原本是隐性的，被 Hsp90 的作用所掩盖。当不同的 Hsp83 突变等位基因在同一果蝇中组合时，异常的发生率和严重程度都会增加。当在野生型果蝇的食物中加入 Hsp90 的特异性抑制剂(格尔德霉素)时，也会观察到相同的异常，且不同果蝇品系的缺陷类型有所不同。Rutherford 和 Lindquist 使用的电子隐喻是，Hsp90 充当形态进化的电容器。

遗传同化

Rutherford 和 Lindquist 也为 Wad- dington 最具争议的观点——遗传同化提供了证据。遗传同化是指，对环境的表型响应通过选择过程被基因型接管，从而独立于原始环境诱导子。这一观点有多位先驱，包括鲍德温的假说，且本质上与 Schmalhausen 的遗传稳定化假说相同。Schmalhausen(1949)和 Waddington(1942)都使用了鸵鸟龙骨和胸骨上的老茧作为例子。根据 Schmalhausen 和 Waddington 的研究，鸵鸟的基因组具有让皮肤在磨损时形成老茧的能力。这种响应能力才是关键。如果老茧的存在具有适应性，那么该表型可被选择，使其无需磨损即可形成(且出现时间早于磨损刺激)。对外部刺激的响应能力可转移至内部刺激。

要使遗传同化发挥作用，需证明四点。

(1)基因组必须能响应环境诱导子。

(2)被诱导的能力必须从外部诱导子转移至内部胚胎诱导子。

(3)种群中必须存在隐性变异，以便生理诱导能被胚胎诱导子接管。

(4)必须对该表型进行选择。

Waddington-Schmalhausen 遗传同化模型与鲍德温效应的区别在于，鲍德温假设单一突变会将诱导信号从环境转移至基因型。而 Schmalhausen 和 Waddington 认为，这种能力的转移是通过种群中已存在的隐性变异实现的。

遗传同化的首要原则——环境可诱导表型变异，已获充分证实。随着生活史策略研究融入发育生物学(Gilbert, 1997; Schlicting and Pigliucci, 1998; Tollrian and Harvell, 1998)，发育生物学家对饮食、季节性及捕食者诱导的多态性日益熟悉。生物学家日益熟悉饮食、季节性及捕食者诱导的多态性，因生活史策略研究已涉足发育生物学(Gilbert, 1997; Schlicting and Pigliucci, 1998; Tollrian and Harvell, 1998)。

遗传同化的第二个原则——环境刺激可通过胚胎诱导子介导，如今也在分子层面得到证实。相关证据尚不完整，但极具研究价值。首个证据来自 Gerd Müller 的研究。他发现，胚胎运动产生的物理应力可诱导鸡胚内的数块骨骼。但他近期还发现，若鸡卵内的胚胎运动被抑制，鸡的数块骨骼便无法形成，其中一块是腓骨嵴。该骨骼连接胫骨与腓骨，可让髂腓肌的力直接从股骨传递至胫骨。这种直接连接被认为对鸟类的进化至关重要(可使股骨退化)，且腓骨嵴是鸟类后肢的普遍特征(Müller 和 Steicher, 1989)。当鸟类无法在卵内活动时，该骨骼便无法发育(Wu, 1996; Newman 和 Müller, 2000)。第二个证据是，机械应力可通过与正常形成骨骼相同的机制形成老茧。在蝴蝶中，温度诱导的色素差异在仅经历极端温度范围的种群中已实现遗传固定(Nijhout, 1991)。

遗传同化的最后几个原则由众多研究者通过实验证实，包括 Waddington(1953a, 1956b, 1957)、Ho 等人(1983)、Matsuda(1982, 1987)和 Hall(1992)。例如，Waddington(1953a)发现，在某些野生型黑腹果蝇品系中，在蛹期的热休克会导致后翅横脉紊乱。研究人员遵循两种选择方案:一种是将异常果蝇相互交配，另一种是将正常果蝇相互交配。到第 14 代时，在无横脉选择系中，即使不对蛹进行处理，也能发现一些无横脉个体。每一代中发现的个体数量都更多后代。环境诱导的非适应性反应可同化入基因型。乙醚休克致双胸表型模拟即属此类。Gibson & Hogness (1996) 证实并拓展了 Waddington 关于此的研究:乙醚暴露致大量果蝇现双胸表型，经选择培育出无需乙醚即可表现该表型的品系。PCR 显示，多数表型由 Ultrabithorax 基因(天然调控双胸)中至少四种多态性导致。Behera & Nanjundiah (1997) 亦通过计算机模拟佐证此遗传同化案例，证实实验室中确可发生。

然而，遗传同化在自然界中发生的观点一直存在争议，直到拉瑟福德和林德奎斯特(1998)证明了其分子机制。他们观察到，当Hsp83发生突变或Hsp90蛋白失活时，出现的异常并不表现为简单的孟德尔遗传，而是多种基因产物相互作用的结果。对具有异常的果蝇进行选择性育种，经过几代后，其后代中有80-90%表现出突变表型。而且，这些突变体并未保留Hsp83突变。换句话说，一旦Hsp83中的突变使隐性突变体得以表达，即使在Hsp90正常的情况下，选择性交配也能保留异常表型。Hsp90似乎负责允许突变积累，但在环境发生变化前抑制其表达。单个突变可能不会改变表型，而交配会使这些突变被种群中的个体“收集”。环境变化(任何可能对细胞造成压力的因素)会因此释放种群中隐藏的表型可能性。换句话说，Hsp90的瞬时减少(因它协助修复受压力损伤的蛋白质)会揭示出先前存在的、可产生形态变异的遗传相互作用。这些形态变异大多可能是有害的，但有些可能会在新环境中被选择保留。这种隐藏形态变异的释放可能是化石记录中辐射演化的原因。

表观遗传景观

这就引出了沃丁顿的核心概念之一——表观遗传景观。表观遗传景观(Waddington, 1940, 1962；另见 Gilbert, 1991b)指的是细胞在不同条件下可能采取的不同发育路径(即渐成道)。换句话说，细胞会分化为不同的离散状态，且状态之间不存在过渡类型。年轻的胚胎细胞可根据所处环境分化为神经细胞或皮肤细胞，但不会形成神经表皮细胞或其他任何混合细胞。这种不同发育路径的概念在当代干细胞生物技术中得到了具象体现。将人或小鼠的胚胎干细胞(全能性内细胞团卵裂球的体外代表)置于培养环境中，根据培养基中添加的旁分泌因子，这些细胞会被推向不同的发育路径。例如，当小鼠胚胎干细胞暴露于视黄酸时，干细胞会偏向产生神经元；而当暴露于碱性成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子时，干细胞则会形成神经胶质细胞(Renoncourt et al., 1998；Brüstle et al., 1999)。

沃丁顿还提出，在发育过程中，某个突变或某些环境因素可能足够强大，能将细胞从一条渐成道推向另一条渐成道。他以环境性别决定和同源异形现象作为可能的例子。这些例子不仅得到了证实，基因敲除实验还补充了其他例子。其中最典型的例子是小鼠的基因敲除。

原肠胚形成过程中，会形成背侧中胚层，包括最背侧的脊索(脊索中胚层)以及两侧的轴旁索，它们位于神经管两侧。这些轴旁中胚层索的细胞最终会聚集成体节。Tbx6 蛋白在轴旁中胚层的特化中至关重要。Tbx6 被认为编码一种 DNA 结合转录因子，且存在于轴旁中胚层中。Chapman 和 Papaioannou(1998)构建了基因敲除模型，其中编码 Tbx6 DNA 结合区域的基因被新霉素抗性基因中断。通过基因敲除技术获得的纯合 Tbx6 突变小鼠均在子宫内死亡，它们缺少躯干体节，反而轴旁中胚层转化为神经上皮。这些小鼠的背部有三条神经管，且这些异位神经管相对于脊索和背部外胚层的模式是正常的。因此，在脊索底板细胞中诱导产生的 HNF 信使 RNA，在三条神经管中靠近脊索的区域均有出现。通常远离脊索表达的 Pax3 基因，在异位轴旁管中也同样远离脊索表达。我认为可以说，表观遗传景观的概念在当代发育生物学中依然充满活力且应用广泛。

进化的构成:稳定选择与规范选择

在1953年(b)的论文《表观遗传学与进化》中，沃丁顿分析了进化的群体遗传学解释存在的缺陷。他指出(第187页)，进化的遗传学方法最终形成了现代综合论(事实上，这可能是赫胥黎著作的标题首次应用于整个领域)，但他也注意到:“主要是那些具有胚胎学背景的生物学家仍在不断提出问题……”他将达尔克、戈尔德施密特和施马豪森列为现代综合论的批评者，如今他提出了自己的批判观点。首先，赋予现代综合论如此高声望的数学方法，并未对进化做出任何值得关注的定量表述。除了赖特的漂变理论外，没有产生任何新的见解。

此外，沃丁顿(1953b)认为，现代综合论在至少三个领域站不住脚。其一，许多适应现象似乎是非遗传的，由环境而非遗传基因型调控。其二，正如戈尔德施密特所指出的，大类群动物之间的差异方式，与地方种族分支演化的观点不相符。地方类群中小突变的积累，无法将两栖动物与鱼类、爬行动物与两栖动物区分开来。沃丁顿指出，戈尔德施密特自己的假说对遗传学家来说如此缺乏说服力，以至于掩盖了他关于这些“不可逾越的鸿沟”的论点的合理性。其三，沃丁顿注意到古生物记录中显示的不同进化速率。

沃丁顿(1953b，第190页)总结道:“我们似乎最有可能通过进一步关注进化中动物的本质，而非环境的本质，来最快地推进对进化的理解。”他声称，在传统的进化研究中，动物要么被视为基因型(由遗传学家研究)，要么被视为表型(由分类学家研究)。沃丁顿认为，所需要的是对那些将基因型转化为表型的过程——即发育的表观遗传学——进行进化研究。遵循戈尔德施密特的观点，沃丁顿(第190-191页)宣称:“基因型的变化在进化中只有伴随表观遗传过程的改变时才会产生实际影响，而正是这些表观遗传过程造就了表型；动物成体形态可能发生的变化类型，仅限于产生该形态的表观遗传系统所能发生的可能改变。”

沃丁顿(1953b，第191页)随后对“随机突变”的概念展开批判，指出发育过程对可能发生的变化存在约束。因此，“表型的相应变化并非随机，因为成体形态由众多基因相互作用产生，基因复合体中任何一个成员发生可想象的改变，都只能引发整个系统特定类型的变化。单个突变无法在果蝇身上产生脊椎动物类型的五趾附肢。”

沃丁顿在此区分了作用于成体的 normalization 选择(normalizing selection)与作用于发育过程的稳定选择。通过他的表观遗传景观模型、渠化(canalization)和遗传同化(genetic assimilation)理论，沃丁顿展示了 normalization 选择与稳定选择如何共同作用，以相对较短的时间进程，使物种适应特定环境。(在此，沃丁顿还指出，遗传同化的机制可通过两种方式实现:要么单个突变开关基因将响应方式从环境调控切换为遗传调控，要么响应能力的切换由种群中已存在的多个基因的作用导致。)他通过自己的果蝇热休克实验证明，这种遗传同化是真实存在的，且由环境刺激产生的性状可在基因组中遗传。沃丁顿(1953b，第198页)总结道，大类群生物之间不可逾越的鸿沟“一旦我们将发育视为一种控制论过程，即通过反馈及其他机制实现稳定，这种鸿沟就几乎成为必然”。

瓦丁顿的常态化选择与稳定选择概念，已在我们不断变化的基因在进化中作用的概念中得到确立(参见Gilbert, 1998, 2000)。根据传统的群体遗传学模型，基因是自主因子。它们通过使某些个体比其他个体更好地适应环境，在成体中发挥作用以竞争繁殖成功。这些基因通过其差异，即等位基因变异来识别，而这些等位基因的差异传播解释了自然选择。这就是常态化选择，且一直是群体遗传学进化模型的核心。进化的发育遗传学模型源自瓦丁顿的稳定选择概念。此处的基因并非自主因子，而是网络或通路的组成部分。de- 发育遗传学进化模型中的基因并非在成体中表现出来、参与生殖成功竞争的结构基因，而是在胚胎发育过程中发挥作用的调控基因。这些基因并非通过差异被发现，而是通过相似性被识别。这些基因——Pax6、tinman、Hom- ——之间的同源性，为发育过程中基因调控的修饰式演化提供了证据。

J. B. S. 霍尔丹(1953)是瓦丁顿发表这篇论文的文集的编辑，他用一个极为贴切的发育隐喻总结了这些结果:

“总而言之，许多研究者正从各自不同的立场出发，摸索着走向一种新的综合，同时得出了一些与当前公认的综合不甚契合的事实。进化理论的当前阶段，可以用赫胥黎、辛普森、杜布赞斯基、迈尔和斯特宾斯等人的著作来界定。我们肯定还没有准备好经历一次新的蜕变，但或许能看到新器官的雏形。”

美国综合与比较生物学学会进化发育生物学分会的成立，以及该领域的新期刊，都表明这种受发育影响的新进化理论确实正处于蜕变阶段，且开始崭露头角。正如瓦丁顿所指出的，进化理论的未来将在于制定方法，通过控制论将群体遗传学与发育遗传学整合起来。这类研究项目目前正开始实现这种整合(Raff等人，1996；Wagner等人，1997)。这种整合正是瓦丁顿(1975)所说的“历时生物学”，即把遗传学、进化和发育整合为一个无缝的整体。美国综合与比较生物学学会或许是这些研究方法汇聚的最佳场所之一。

致谢

撰写本文的资金来自约翰·西蒙·古根海姆基金会。

REFERENCES

Allen, G. E. 1991. Mechanistic and dialectical materialism in twentieth century evolutionary theory: The work of Ivan I. Schmalhausen. In L. Warren and H. Koprowski (eds.), New perspectives on evolution, pp. 15-36. John Wiley, New York.

Barasch, J., J. Yang, C. B. Ware, T. Taga, K. Yoshida, H. Erdjument-Brumage, P. Tempst, E. Parravicini, S. Malach, T. Aranoff, and J. A. Oliver. 1999. Mesenchymal to epithelial conversion in rat metanephros is induced by LIF. Cell 99:377-386.

Behera, N. and V. Nanjundiah. 1997. trans-gene Regulation in adaptive evolution: A genetic algorithm model. J. Theoret. Biol. 188:153-162.

Briscoe, J., L. Sussel, D. Hartigan-O’Connor, T. M. Jessell, J. L. R. Rubenstein, and J. Ericson. 1999. Homeobox gene Nkx2.2 and specification of neuronal identity by graded sonic hedgehog signaling. Nature 398:622-627.

Brüstle, O. and seven others. 1999. Embryonic stem cell-derived glial precursors: A source of myeli-nating transplants. Science 285:754-756.

Chapman, D. L., I. Agulnik, S. Hancock, L. M. Silver, and V. E. Papaionnou. 1996. Tbx6, a mouse T-box gene implicated in paraxial mesoderm formation at gastrulation. Dev. Biol. 180:534-542.

Chapman, D. L. and V. E. Papaionnou. 1998. Three neural tubes in mouse embryos with mutations in the T-box gene Tbx6. Nature 391:695-697.

Freire-Maia, N. 1975. A heterozygote expression of a "recessive" gene. Hum. Hered. 25:302-304.

Fujiwara, M., T. Uchida, N. Osumi-Yamashita, and K. Eto. 1994. Uchida rat (rSey): A new mutant rat with craniofacial abnormalities resembling those of the mouse Sey mutant. Differentiation 57:31- 38.

Gilbert, S. F. 1991a. Induction and the origins of developmental genetics. In S. F. Gilbert (ed.), A conceptual history of modern embryology, pp. 181- 206. Plenum Press, New York.

Gilbert, S. F. 1991b. Epigenetic landscaping: C. H. Waddington’s use of cell fate bifurcation diagrams. Biology and Philosophy. 6:135-154.

Gilbert, S. F. 1994. Dobzhansky, Waddington and Schmalhausen: Embryology and the modern synthesis. In M. B. Adams (ed.), The evolution of Theodosius Dobzhansky: Essays on his life and thought in Russia and America, pp. 143-154. Princeton University Press, Princeton.

Gilbert, S. F. 1997. Developmental biology. Sinauer Associates, Sunderland.

Gilbert, S. F. 1998. Conceptual breakthroughs in developmental biology. J. Biosci. 23:169-176.

Gilbert, S. F. and L. Saxén. 1993. Spemann’s Organizer: Models and mollecules. Mechan. Devel. 41: 73-89.

Gilbert, S. F. 2000. Genes classical and genes developmental: The different uses of genes in evolutionary theory. In P. Buerton, R. Falk, and H-J Rheinberger (eds.), The concept of the gene in development evolution, pp. 178-192. Cambridge University Press, New York.

Haldane, J. B. S. 1953. Foreword. In R. Brown and J. F. Danielli (eds.), Evolution. (SEB Symposium

VII), pp. ix-xix. Cambridge University Press, Cambridge.

Hall, B. K. 1992. Waddington’s legacy in development and evolution. Amer. Zool. 32:113-122.

Hall, B. K. (In preparation). Matsuda’s use of organic selection (Baldwin), genetic assimilation (Waddington), and autonomization (Schmalhausen) in his theory of the genetic fixation of endocrine-mediated environmental effects. In R. Pearson (ed.), Festschrift for R. Matsuda. Guernica Press, Toronto.

Harland, R. and J. Gerhart. 1997. Formation and function of Spemann’s organizer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13:611-667.

Ho, M.-W., E. Bolton, and P. T. Saunders. 1983. The bithorax phenocopy and pattern formation. I. Spatiotemporal characteristics of the phenocopy response. Exp. Cell Res. 51:282-290.

Liem, K. F., Jr., G. Tremmi, and T. M. Jessell. 1997. A role for the roof plate and its resident TGF-β- related proteins in neuronal patterning in the dorsal spinal cord. Cell 91:127-138.

Matsuda, R. 1982. The evolutionary process in talitrid amphipods and salamanders in changing environments, with a discussion of "genetic assimilation" and some evolutionary concepts. Can. J. Zool. 60: 733-749.

Matsuda, R. 1987. Animal evolution in changing environments with special reference to abnormal metamorphosis. John Wiley, New York.

Müller, G. B. and J. Steicher. 1989. Ontogeny of the syndesmosis tibiofibularis and the evolution of the bird hindlimb: A caenogenetic feature triggers phenotypic novelty. Anat. Embryol. 179:327-339.

Nanjundiah, V. 2000. Phenotypic variation and genetic assimilation. Presentation at the symposium, "Origins of Organismal Form," Altenberg, Austria, 1999. (In press)

Newman, S. A. and G. B. Müller. 2000. Epigenetic mechanisms of character origination. In G. Wagner (ed.), The Concept Character in Evolutionary Biology. Academic Press, San Diego. (In press)

Nijhout, H. F. 1991. The development and evolution of butterfly wing patterns. Smithsonian Institution Press, Washington, D.C.

Nijhout, H. F. and S. M. Paulsen. 1997. Developmental models and polygenic characters. Amer. Nat. 149: 394-405.

Piatigorsky, J. and G. Wistow. 1991. The recruitment of crystallins: New functions precede gene duplication. Science 252:1078-1079.

Raff, R. 1996. The shape of life. University of Chicago Press, Chicago.

Renoncourt, Y., P. Carroll, P. Filippi, V. Arce, and S. Alonso. 1998. Neurons derived in vitro from ES cells express homeopproteins characteristic of mo-toneurons and interneurons. Mech. Devel. 79: 185-197.

Rutherford, S. L. and S. Lindquist. 1998. Hsp90 as a capacitor for morphological evolution. Nature 396:336-342.

Schlichting, C. D. and M. Pigliucci. 1998. Phenotypic evolution: A reaction norm perspective. Sinauer Associates, Sunderland.

Schmalhausen, I. I. 1949. Factors of evolution. Blak-iston, Philadelphia.

Shapira, E., K. Marom, R. Yelin, and A. Fainsod. 2000. The Xvex-1 antimorph reveals the temporal competence for organizer formation and an early role for ventral homeobox genes. Mech. Devel. 90:77-87.

Tollrian, R. and C. D. Harvell. 1998. The ecology and evolution of inducible defenses. Princeton University Press, Princeton.

Waddington, C. H. 1939. An introduction to modern genetics. Macmillan, New York.

Waddington, C. H. 1940. Organisers and genes. Cambridge University Press, Cambridge.

Waddington, C. H. 1942. Canalization of development and the inheritance of acquired characters. Nature 150:563-565.

Waddington, C. H. 1953a. Genetic assimilation of an acquired character. Evolution 7:118-126.

Waddington, C. H. 1953b. Epigenetics and evolution. In R. Brown and J. F. Danielli (eds.), Evolution. (SEB Symposium VII), pp. 186-199. Cambridge University Press, Cambridge.

Waddington, C. H. 1956a. Principles of embryology. Macmillan, New York.

Waddington, C. H. 1956b. Genetic assimilation of the bithorax phenotype. Evolution 10:1-13.

Waddington, C. H. 1957. The genetic basis of the assimilated bithorax stock. J. Genetics 55:240-245.

Waddington, C. H. 1961. Genetic assimilation. Adv. Genet. 10:257-293.

Waddington, C. H. 1962. New patterns in genetics and development. Columbia University Press, New York.

Waddington, C. H. 1975. The evolution of an evolutionist. Cornell University Press, Ithaca, New York.

Wagner, G. P., G. Booth, and H. Bagheri-Chaichian. 1997. A population genetic theory of canalization. Evolution 51:329-347.

Wolf, U. 1995. Identical mutations and phenotypic variation. Hum. Genet. 100:305-321.

Wu, K. C. 1996. Entwicklung, Stimulation, und Paralyse der embryonalen Motorick. Wien Klin. Wochenschr. 108:303-305.

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乳腺癌进展中细胞可塑性的表观遗传调控