miR-155和miR-122在丙戊酸诱导的肝损伤中的作用
发布时间：
2026-06-28 20:28
miR-155和miR-122在丙戊酸诱导的肝损伤中的作用
纳杰斯·帕什姆福鲁什 ，穆罕默德·拉什诺(生于 )，马斯乌梅·巴拉达兰(生于 )
毒理学研究中心，医学基础科学研究所，阿瓦士医科大学，伊朗阿瓦士 细胞与分子研究中心，医学基础科学研究所，阿瓦士医科大学，伊朗阿瓦士
通讯作者:毒理学研究中心，医学基础科学研究所，阿瓦士医科大学，伊朗阿瓦士。邮箱:mb.baradaran@gmail.com
收到于2024年2月7日；修订于2024年6月22日；接受于2024年6月23日。
摘要
丙戊酸(VPA)是一种常用于治疗癫痫以及其他神经和精神疾病的药物。多项研究报道了由VPA引起的药物性肝损伤(DILI)。微小RNA(miRNA)被认为是参与许多生物学过程的有效调节因子，目前被视为检测DILI的有前景的生物标志物。本研究的目的是评估两种肝脏特异性微小RNA，即miR-122和miR-155，在暴露于VPA的肝细胞中的表达水平。本研究使用不同浓度的VPA处理HepG2细胞系24、48、72、96和120小时。结果表明，暴露于VPA 24小时后，HepG2细胞系中两种测试miRNA的转录水平显著升高。然而，长时间暴露会下调这些miRNA的表达水平，这可能是由于VPA诱导的细胞死亡所致。我们认为，处理细胞中miRNA表达的显著降低与VPA诱导的细胞凋亡相关，随后在VPA暴露120小时后细胞死亡增加。我们的研究结果表明，miR-122和miR-155在丙戊酸解毒中起重要作用，并具有预后或治疗意义。
关键词:丙戊酸、药物性肝损伤、HepG2、miR-122、miR-155
1. 背景
肝脏是人体最大且最重要的器官之一，是进行必要化学反应的场所。它在解毒有害物质和合成有价值的生物分子方面发挥着重要作用。因此，任何肝脏损伤都会导致严重后果(1)。这些损伤是由病毒性肝炎、遗传性代谢疾病、酒精摄入和化学成分等因素引起的。导致肝脏损伤的化学物质被称为肝毒素(2)。过度使用某些药物，包括天然或化合物(3)、草药和食品补充剂(4)，也可归类为肝毒素。即使在规定的治疗剂量范围内服用某些药物，也可能观察到肝脏毒性(4)。
药物性肝损伤(DILI)是不明原因严重肝损伤患者常见的鉴别诊断之一。根据现有报告，一些药物在许多情况下会导致肝损伤，并且这些药物中的大多数在损伤肝脏时具有已知的临床症状(5)。
丙戊酸(2-丙基戊酸，VPA)是一种小型合成化合物，在过去40年里一直是一线且使用最广泛的抗癫痫药物(6)。然而，目前它也被用于治疗其他疾病，如成人和儿童的全身性癫痫发作(7)、双相情感障碍、偏头痛、癌症、多发性硬化症和阿尔茨海默病(8)。临床研究报告称，在接受VPA治疗的患者中，约40%出现了肥胖和脂肪肝疾病(9)。世界卫生组织(WHO)报告称丙戊酸是导致肝死亡的第三大常见药物(10)。肝损伤的机制尚不完全清楚，但可能与干扰线粒体脂肪酸 -氧化有关(11)。
miR-122是一种在肝脏组织中大量存在的特异性微小RNA(约占肝脏总微小RNA群体的70%)。这种特定的微小RNA在其他组织中不可见，并且在肝脏的生长发育以及肝脏疾病中起着至关重要的作用(12)。已经确定，肝脏中miR-122的表达水平以及释放到循环中的量会受到肝脏的各种应激影响，包括肝毒性、病毒性肝炎和癌症。因此，miR-122可被视为药物性肝损伤的生物标志物(13)。
工作被正确引用。
除了miR-122，miR-155也调节各种肝脏疾病，包括肝损伤、脂肪变性和纤维化(14)。尽管miR-155的作用机制尚未确定，但酒精和炎症引起的肝损伤患者血清和血浆中miR-155水平升高表明miR-155在肝损伤中起作用(15)。
总体而言，miR-122和miR-155的表达变化可作为药物性肝损伤的敏感生物标志物。
2. 目标
在本研究中，通过细胞毒性试验以及评估miR-122和miR-155表达的变化来测定丙戊酸对HepG2肝癌细胞系的肝毒性作用。
3. 方法
本研究中进行的所有方法均按照美国模式培养物集存库(ATCC)(https://www.atcc.org/ )的指南和规定设计。所有实验均在获得阿瓦士贾undishapur医科大学研究伦理委员会的伦理批准后进行(伦理代码:IR.AJUMS.REC.1399.670)。我们没有直接接触患者，本研究中使用的细胞购自伊朗生物资源中心(IBRC)(http://en.ibrc.ir/ )。
3.1. 化学试剂
丙戊酸(批号:98SV021)购自Rouz Darou公司(伊朗德黑兰)。3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴盐(MTT)(批号# MKCK7253V)购自Sigma公司。二甲基亚砜(DMSO)购自Sinaclon公司。台盼蓝(0.4%)购自Bio-Idea公司(伊朗德黑兰)。杜尔贝科改良伊格尔培养基/营养混合物F-12(DMEM-F12)购自Bio-Idea公司(伊朗德黑兰)(批次:03831)。胎牛血清(FBS)购自Bio-Idea公司(伊朗德黑兰)(批次:02921)。0.25% (1×)胰蛋白酶-EDTA购自Bio-Idea公司(伊朗德黑兰)(BI-1610)。青霉素-链霉素(100X)(参考编号:10-PS1-100)购自Vivacell试剂盒。第一链cDNA合成试剂盒购自Sinaclon公司(产品编号:RT5201)。所有引物均购自干细胞技术研究中心(伊朗德黑兰Bonyakhteh公司)。YTA Super SYBR Green qPCR MasterMix 2X(批号:S057)和YTA Passive Reference Dye 40 ul - 50X(批号:SLBV2296)购自Yekta Tajhiz Azma公司(伊朗德黑兰)。
3.2. 细胞培养
HepG2细胞购自干细胞技术研究中心，在 培养瓶中于 培养箱中培养。细胞在补充有10%热灭活胎牛血清和1%青霉素/链霉素的DMEM-F12中维持培养。整个过程在无菌条件下进行。细胞在 用 空气和 进行培养。培养基每 天更换一次，当细胞达到60%汇合度时进行传代。用于传代培养时，在 用0.25%胰蛋白酶/0.02% EDTA处理使细胞脱离。吸出细胞悬液，然后以1000 rpm离心5分钟。然后使用血细胞计数器和0.4%台盼蓝溶液对其进行计数，以便接种到实验板中。
3.3. 丙戊酸(丙戊酸钠)处理及MTT测定
为评估丙戊酸(VPA)对HepG2细胞的作用，使用了500毫克至 的治疗剂量。根据先前的研究，摄入250毫克VPA会导致血清浓度达到54.6 。因此，500至 范围内的VPA应用分别相当于血清中的 和 。参考先前的研究(17, 18)，我们检测了浓度为0.7、1.5和3 mM的VPA。通过将VPA粉末溶解在无血清DMEM - F12中来制备VPA储备液。所有化合物均通过过滤进行灭菌。
将HepG2细胞以每孔 个细胞的密度接种到96孔板中，并在 培养箱中于 孵育24小时。使细胞达到指数生长。然后，去除培养基，并向孔中加入 含有不同浓度VPA 和 的培养基。每个浓度在三个重复孔中以及五个时间点进行评估，包括 小时、72小时、96小时和120小时。结果报告为相对于对照的毒性百分比，未处理的细胞毒性为0%。
在每个时间点，将细胞与 溶解在无血清培养基中的5 mg/mL MTT(3 -(4,5 - 二甲基噻唑 - 2 - 基)- 2,5 - 二苯基四氮唑溴盐)在 下于湿润的 气氛中孵育3小时。具有代谢活性的细胞将黄色四氮唑盐裂解为紫色的甲臜染料。随后，3小时后去除培养基，并在搅拌25分钟的情况下将甲臜晶体溶解在 的DMSO中。使用酶标仪在 处测定吸光度。使用以下公式计算活细胞百分比:
3.4.RNA提取和基因表达
3.4.1. 细胞处理和RNA提取
将细胞悬液以每孔 个细胞的密度接种到6孔板中，并在 培养箱中与 一起孵育。48小时后，弃去孔中的培养基，并加入含有药物的培养基。在两个重复孔中测试不同浓度的VPA 和 。之后，使用胰蛋白酶消化收获处理过的细胞，并根据制造商的说明使用耶拿生物科学试剂盒(产品编号:PP - 210S)提取总RNA。通过在260和 处的分光光度法精确测量提取RNA的质量和完整性。
3.4.2. 使用实时PCR进行cDNA合成和微小RNA表达分析
为研究miRNA表达，我们采用了茎环RT-PCR方法(19)。使用 特异性RT引物(miR-122、miR-155和U6特异性茎环(Lot#004RT))和cDNA合成试剂盒，在Thermo Cycler上按照制造商的方案将10µL总RNA逆转录为cDNA。RT反应的循环条件如下: 持续 ， 持续 ， 持续1分钟。使用实时PCR测量miR-122和miR-155的水平。使用SYBR Green Master Mix qPCR扩增cDNA。使用ABI Step OnePlus™系统(Applied Biosystems)进行定量PCR。U6小核RNA(snRNA)用作miRNA内参。PCR反应包括 cDNA、 正向引物(miR-122、miR-155、U6(Lot#004FP))、1µL通用反向引物(Lot#0104BR)和5µL SYBR select master mix。PCR循环条件如下: 持续1分钟，随后进行40个循环， 持续15秒， 持续1分钟。使用 方法(20)计算相对miRNA产量，其中 为定量循环。所有反应均重复进行两次，通过将基因表达水平标准化为U6 snRNA水平来确定基因表达的变化。
3.5. 统计分析
数据采用双向方差分析进行分析，结果以三个独立实验的平均 标准误表示。使用Bonferroni校正评估组间差异。使用GraphPad Prism 9.2软件进行统计分析，P < 0.05被认为具有统计学意义。P < 0.05，P < 0.01，P < 0.0001。
实时PCR测定的数据用于计算在各个时间点处理的HepG2细胞中microRNA水平相对于对照的标准化比率。使用 软件(21)进行计算。
4. 结果
4.1. VPA对HepG2细胞活力的影响
在本研究中，将HepG2细胞在五个孵育时间点(24、48、72、96和120小时)暴露于不同浓度的VPA(0.7、1.5和3 mM)，并使用MTT试验评估细胞活力。如图1所示，处理组(0.7、1.5和3 mM)与对照组之间存在统计学上的显著差异，VPA浓度从0.7到 以剂量依赖性方式诱导细胞死亡(P < 0.0001)。在 后用 VPA处理HepG2细胞导致细胞活力显著降低(相对于对照组为58.17 ± 3.62%，P < 0.0001)。然而，在 和 剂量下细胞活力略高于对照组(分别为68.63 ± 3.62%和 ，两者均为 )。此外，在不同孵育时间点(24、48、72、96和 )应用VPA具有显著的 。根据所得数据，在最佳时间点进行后续实验，包括将24小时作为基线时间，120小时作为最具生长抑制作用的孵育时间 。
4.2. 使用qPCR检测miR-122/-155表达
为了评估VPA对HepG2细胞中miR-122和miR-155表达的影响，使用了qPCR。将HepG2细胞暴露于0.7、1.5和3 mM VPA 24小时和 ，未处理的细胞作为对照组。如上述进行RNA分离和qPCR。qPCR结果(表1)显示，在 暴露于VPA显著增加了miR-122和miR-155的转录水平。相反，在 后两种miRNA的表达均下调(P < 0.01)(图2)。
图1. 120小时处理后不同浓度丙戊酸(VPA)对通过MTT评估的HepG2细胞活力的影响。数据表示为处理样品相对于对照的百分比。**P < 0.01，***P < 0.0001。
如图2A和C所示，miR-122和miR-155的表达水平在24小时内显著增加，与对照组相比，用 VPA处理的细胞中观察到显著差异 。相反，在120小时后观察到miR-122和miR-155均显著下调(图2B和D)。值得注意的是，在比较整个处理期间两种miRNA的转录水平时，除了24小时的1.5 mM和120小时的 外，miR-122观察到最高倍数变化，其中miR-155水平略高于miR-122。
5. 讨论
由于药物性肝损伤(DILI)导致的严重肝脏相关发病率和死亡率，它被公认为全球范围内的一个重大健康问题(22)。先前的几项研究已经探讨了VPA诱导的肝毒性(23 - 26)。微小RNA(miRNA)是小的内源性RNA，通过在转录后水平控制基因表达来调节众多生理和病理过程(27)。最近，miRNA已成为诊断人类DILI的潜在生物标志物(28)。在肝细胞表达的miRNA中，miR-122在成年肝脏中最丰富(70%)(29)，并且与miR-155一起，靶向参与肝损伤的不同基因(30)。
为了研究丙戊酸(VPA)对miR-122和miR-155表达的影响，我们在体外模型中使用HepG2细胞，在不同时间点和VPA浓度下进行了一项实验。我们发现，HepG2细胞暴露于VPA会以时间和剂量依赖性方式诱导细胞死亡。先前的研究也表明，VPA诱导的肝损伤取决于剂量和时间(参考文献31, 32)。Komulainen等人认为，VPA会诱导线粒体功能障碍、氧化应激和细胞死亡增加，这些都与肝毒性有关(参考文献33)。
一些研究表明，miR-122是诊断药物性肝损伤(DILI)的一种有用的新生物标志物(参考文献28, 34 - 36)。他们发现，miR-122是肝细胞损伤的早期特异性标志物，也是DILI的敏感标志物(参考文献28, 36)。研究表明，miR-122可以在谷丙转氨酶(ALT)水平升高之前预测肝损伤的发生(参考文献37)。miR-155也是一种著名的 microRNA，它通过修饰各种靶基因的表达来介导炎症反应(参考文献38)，并通过诱导炎症反应参与DILI的发展(参考文献40, 41)。我们的结果表明，VPA处理后，miR-122和miR-155的表达水平均显著上调，特别是在24小时后浓度为0.7 mM时(表1)。
表1. 不同剂量丙戊酸处理24小时和120小时后HepG2细胞中靶miRNA的表达水平(使用 方法计算相对miRNA产量)
| 时间点和丙戊酸剂量 | 表达水平(2 )/对照 | P值 | 上调/下调 |
| 靶基因:miR-122 | |||
| 0.7毫摩尔 | |||
| 37.53 | 上调 | ||
| 120 h | 0.0003 | < 0.01 | 下调 |
| 24/120 h | 125100 | ||
| 1.5毫摩尔 | |||
| 24 h | 0.0025 | <0.01 | 上调 |
| 120 h | 0.1812 | <0.01 | 下调 |
| 24/120 h | 0.014 | ||
| 3毫摩尔 | |||
| 24 h | 0.3415 | 上调 | |
| 120 h | 0.0254 | <0.01 | 下调 |
| 24/120 h | 13.45 | ||
| 靶基因:miR-155 | |||
| 0.7毫摩尔 | |||
| 24 h | 1024 | <0.01 | 上调 |
| 120 h | 2.22 | 下调 | |
| 24/120 h | 462.08 | ||
| 1.5毫摩尔 | |||
| 24 h | 0.877 | <0.01 | 上调 |
| 120 h | 1.84 | 下调 | |
| 24/120 h | 0.478 | ||
| 3毫摩尔 | |||
| 24 h | 0.395 | <0.01 | 上调 |
| 120 h | 3.22 | 下调 | |
| 24/120 h | 0.123 | ||
先前一项针对对乙酰氨基酚中毒患者的研究表明，血清miR - 122和miR - 192在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤(APAP - ALI)患者中显著升高。该研究还表明，在APAP - ALI小鼠中，miR - 122水平随血清ALT水平升高而升高(28)。在消胆胺治疗后，还观察到miR - 122平均水平与坏死生物标志物(山梨醇脱氢酶、细胞角蛋白18和HMGB1)以及凋亡生物标志物半胱天冬酶切割的细胞角蛋白18显著升高(36)。据报道，上调的miR - 155通过产生肿瘤坏死因子-α(TNF - α)等促炎细胞因子介导肝细胞凋亡(42)。
同样，在本研究中，用丙戊酸(VPA)处理HepG2细胞在 时显著提高了miR - 122和miR - 155的转录水平。然而，与对照组相比，VPA延长暴露 显著降低了miR - 122和miR - 155的表达水平。另一项研究也得到了类似结果，该研究证明了miR - 122表达在肝细胞癌(HCC)患者中的预后意义。研究表明，miR - 122表达在HCC中经常下调，并且是根治性切除后无复发生存(RFS)的独立预后因素(43)。另一项研究表明，miR - 122表达在啮齿动物和人类HCC中下调(44)，miR - 122表达的降低可促进某些肝癌细胞的活力并抑制其凋亡(45)。
与本研究结果一致，其他研究表明，VPA可通过诱导凋亡基因(46)，在大鼠肝细胞系(26)、HCC细胞系(46)和结肠癌细胞系(18)中通过凋亡和坏死导致细胞死亡。此外，Wei等人(47)表明，上调miR - 122可通过下调TLR4(48)刺激HCC的凋亡并抑制其细胞活力，导致促凋亡基因表达增强和抗凋亡基因抑制(47)。
图2. 未处理的HepG2细胞(对照)(A)中miR - 122和miR - 155的转录水平；以及用不同浓度丙戊酸(VPA)处理的HepG2细胞，包括 ；和 ；在 和 后通过qPCR测量。
先前的研究报道，各种因素对miR - 122表达的影响不同。乙肝病毒(HBV)感染下调miR - 122表达，而丙肝病毒(HCV)感染上调miR - 122表达(49 - 51)。
关于本研究中观察到的微小RNA表达变化，处理细胞中miR - 122和miR - 155表达水平急剧下降的一个可能解释是，这与VPA诱导的凋亡相关，VPA给药120小时后细胞死亡增加。根据我们的MTT结果，在VPA暴露下检测到细胞死亡增加和细胞数量减少。然而，miR - 122的表达比miR - 155更具变异性，这可能反映了与miR - 155相比，miR - 122的不同调控机制(52)。先前已报道miR - 122前体调控的复杂性。甚至有人提出，微小RNA的功能可能不完全由其表达水平决定。因此，未来需要更多研究来提供关于此的更多信息。
然而，使用丙戊酸(VPA)的患者中miR-122表达下调可被视为药物性肝损伤(DILI)的独立预后因素。因此，开发评估miR-122表达的诊断方法可能对服用VPA的患者有益。VPA诱导的肝损伤在短期和长期给药期间均频繁发生，并且还可在数月或数年之后导致延迟性肝损伤(32, 53)。有人提出，尽管VPA可诱导线粒体呼吸早期功能障碍，但仅在长时间暴露于高浓度VPA后才能检测到细胞死亡增加(33)。这与VPA诱导的肝衰竭的临床病程一致(32, 53)。
本研究的未来展望将涉及研究参与调节与凋亡性细胞死亡相关基因的特定miRNA组。这将提供有关VPA在体外和体内诱导凋亡的潜在分子机制的信息。
5.1. 结论
在本研究中，我们评估了VPA处理的HepG2细胞中肝细胞特异性miRNA。结果表明，miR-122和miR-155的表达有效地代表了VPA在暴露早期诱导的肝损伤。总体而言，这些发现表明miR-122和miR-155可能在丙戊酸的解毒过程中起重要作用。这些结果具有潜在的预后和治疗意义。
致谢
我们要感谢阿瓦士贾undishapur医科大学的资金支持。
脚注
作者贡献:Masoumeh Baradaran:概念化、资金获取、方法学、项目管理、监督、写作 - 审阅与编辑；Narges Pashmforoosh:调查、软件、可视化、写作 - 原始草案；Mohammad Rashno:方法学、形式分析、资源、验证、数据管理。
利益冲突声明:作者声明无利益冲突。
数据可用性:在合理请求下，可从相应作者处获得本研究期间使用和/或分析的所有原始数据。
伦理批准:所有实验均在获得阿瓦士贾undishapur医科大学研究伦理委员会的伦理批准后进行(IR.AJUMS.REC.1399.670)。
资金支持:本研究由阿瓦士贾undishapur医科大学资助，资助编号:TRC-9920。
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HepG2,miR-122,miR-155,丙戊酸
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微管蛋白结合辅因子C(TBCC)可抑制人乳腺癌细胞的肿瘤生长并增强其化学敏感性
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2026-09-20
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