第一节：表观遗传学概述

发布时间：

2025-04-13 20:26

表观遗传学概述

特吕格韦·O·托勒夫斯博尔

美国阿拉巴马大学伯明翰分校综合癌症中心，阿拉巴马州伯明翰市；美国阿拉巴马大学伯明翰分校健康衰老综合中心，阿拉巴马州伯明翰市；美国阿拉巴马大学伯明翰分校营养肥胖研究中心，阿拉巴马州伯明翰市；美国阿拉巴马大学伯明翰分校综合糖尿病中心，阿拉巴马州伯明翰市

大纲

引言 3 表观遗传流行病学 6 表观遗传学的分子机制 3 表观遗传学与人类疾病 6 表观遗传学研究方法 4 表观遗传疗法 7 表观遗传学的模式生物 5 表观遗传学的未来 7 影响表观遗传变化的因素 5 结论 7 进化表观遗传学 6 参考文献 8

引言

“表观遗传学”这一术语于1942年由康拉德·沃丁顿首次提出，被定义为基因与其产物之间的因果相互作用，这种相互作用使得表型得以表达[1]。如今，这一术语的定义有了一些变化，尽管目前该术语的定义有多种版本，但一个普遍认可的定义是:表观遗传学是指由于独立于DNA一级序列的过程而导致的表型的可遗传变化的集合。多年来，人们一直认为表观遗传信息的这种可遗传性仅限于有丝分裂的细胞分裂。然而，现在很明显，表观遗传过程可以在生物体内通过减数分裂从一代传递到下一代[2 - 3]。这一现象最初在植物中被发现[4]，现在已扩展到酵母、果蝇、小鼠，可能还包括人类[5 - 7]。

表观遗传学的分子机制

在大多数真核生物中，DNA甲基化是研究最多的表观遗传过程，它包括将甲基基团从S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到某些CpG二核苷酸中胞嘧啶的5位。这一重要的转移反应由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化。三种主要的DNMTs是DNMT1、3A和3B，DNMT1催化所谓的维持性甲基化，这种甲基化在每次细胞复制时随着DNA的复制而发生。其他主要的DNMTs，即3A和3B，其特点是具有相对较高的从头甲基化活性，即在基因组中以前未甲基化的位点引入新的5 - 甲基胞嘧啶(5mCs)。DNA甲基化最显著的方面是它对基因表达的影响，这也会影响诸如X染色体失活和细胞分化等过程。一般来说，基因调控区域的甲基化程度越高，基因活性越有可能被下调，反之亦然，不过这一原则也有一些值得注意的例外情况[8]。本书第2章回顾了哺乳动物发育过程中DNA甲基化和去甲基化的机制。最近的研究进展凸显了十一 - 移位(TET)双加氧酶家族的重要作用。这些酶将转化为5 - 羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5 - 甲酰基胞嘧啶(5fC)和5 - 羧基胞嘧啶(5caC)，并且似乎在早期发育过程中发生的显著DNA去甲基化过程中发挥着重要作用。氧化衍生物也可能作为表观遗传标记来调节染色质调控。

染色质变化是另一个核心的表观遗传过程，它不仅会影响基因表达，还会影响许多其他生物过程。组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化和甲基化，以位点特异性的方式发生，并且通常会影响其他影响基因调控的蛋白质的结合和活性。组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化组蛋白乙酰化，而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)则会从构成染色质的关键组蛋白上去除乙酰基。这些修饰可以发生在组蛋白的许多位点，并且在这些蛋白质的氨基末端区域最为常见，如第3章所述。一般来说，组蛋白乙酰化增加与更高的基因活性相关，反之亦然。组蛋白的甲基化对基因活性有不同的影响，其中组蛋白H3的赖氨酸4(K4)甲基化通常与基因活性增加相关，而组蛋白H3的赖氨酸9(K9)甲基化可能导致转录抑制。DNA甲基化和组蛋白修饰之间也存在相当多的相互作用[9]，因此胞嘧啶甲基化可能会增加H3K9甲基化的可能性，而H3K9甲基化可能会促进胞嘧啶甲基化。

表观遗传学中最令人兴奋的进展是发现了除DNA甲基化和组蛋白修饰之外，许多其他过程也会影响细胞的表观遗传行为。例如，非编码RNA(第4章)，包括短链(<200个核苷酸)和长链(>200个核苷酸)形式，通常与RNA干扰(RNAi)途径共享蛋白质和RNA成分，它们也可能影响表观遗传学的更传统方面，如DNA甲基化和染色质标记。这些影响似乎很广泛，发生在从原生生物到人类的各种生物体中，非编码RNA可能成为许多人类疾病的治疗靶点。朊病毒很有趣，因为它们可以独立于DNA和染色质影响表观遗传过程。在第5章中表明，结构遗传在表观遗传表达中也很重要，其中大分子复合物或调控网络的不同状态可以在不依赖DNA序列变化的情况下对表型表达产生重大影响。朊病毒蛋白能够以自催化的方式改变其结构，这不仅会影响表观遗传表达，还会导致人类疾病。基因在给定染色体上的位置也会极大地影响其表达(第6章)。重排后，基因可能会重新定位到基因组的异染色质区域，导致基因沉默。此外，调控元件位置的改变可能会影响染色质结构的维持，进而影响细胞功能。多梳蛋白机制是表观遗传学中另一个相对较新的方面，它控制着所有主要的细胞分化途径，也参与细胞命运的决定。多梳蛋白抑制作用非常动态，可以很容易地被激活因子逆转，它们还提高了转录激活所需的信号或激活因子的阈值，这使得这些迷人的蛋白质属于表观遗传过程的范畴。多梳蛋白复合物可以产生泛素化和H3K27甲基化，这通常介导它们的抑制功能，并且如第7章所述，H3K27可能作为多梳蛋白抑制的表观遗传记忆。因此，尽管DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传学的主要内容，但最近的进展极大地扩展了表观遗传领域，使其包括许多其他过程，如非编码RNA、朊病毒、染色体位置效应和多梳蛋白机制。

表观遗传学研究方法

在过去20年推动表观遗传学领域发展的诸多进展，都可追溯到那些使众多发现成为可能的技术突破。如今，我们掌握了大量关于在无数生物过程中发生的关键基因特异性表观遗传变化的信息。在第8章中，将对测定DNA甲基化的基因特异性技术进行综述。这些方法包括亚硫酸氢盐测序、甲基化特异性PCR(MSP)、实时MSP、MethyLight、焦磷酸测序和高分辨率熔解分析。这些技术不仅可应用于表观遗传基因调控机制的研究，还可用于诊断过程。此外，在高分辨率分析甲基化组方面也取得了重要突破。微阵列平台以及在很大程度上取代了微阵列平台的高通量测序，使得基于甲基化敏感限制酶的使用、亚硫酸氢钠转化以及利用选择甲基化DNA序列的抗体或蛋白质进行亲和捕获的表观遗传学全基因组特征分析新技术成为可能。如第9章所述，可用于分析染色体片段或全基因组的平铺阵列以及全基因组高通量测序，如今已成为可靠且特异的甲基化组分析的常用方法。染色质免疫沉淀和测序(ChIP - seq)如今在表观遗传学分析中经常使用，也可应用于单细胞，还可用于同时绘制两种修饰图谱，如第10章所述。同样，RNA的全基因组表达分析借助RNA - seq得以实现，该技术能够检测无数的非编码RNA(第11章)。由于从表观基因组学方法中获得了大量信息，例如分析ChIP - seq和RNA - seq数据的方法正变得越来越重要，第12章对此进行了详细阐述。毫无疑问，评估表观遗传信息工具的发展一直是且将继续是推动表观遗传学发展的重要动力。

表观遗传学的模式生物

表观遗传过程广泛存在，我们目前关于表观遗传学的许多知识都来自典型和独特的模式系统。原核生物易于操作，这促进了对基本表观遗传过程分子机制的发现。尽管原核生物不含染色质，但一些病毒和细菌能够编码导致具有表观遗传性质的翻译后修饰的因子，如第13章所述。果蝇总体上是生物学中的主要模式生物，在表观遗传学领域也不例外。例如，第14章讨论了将果蝇用作模式生物如何显著增加了对染色质组织的认识，并可能在促进对神经疾病表观遗传学的理解方面具有巨大潜力。迄今为止，表观遗传学中最有用的模式系统可能是小鼠模型(第15章)。已经开发出许多不同的小鼠模型，它们在许多不同的表观遗传过程中都很重要，如跨代表观遗传学和印记，这些模型在阐明人类疾病(如糖尿病、神经疾病和癌症)方面具有潜力。植物模型(第16章)在表观遗传学中非常重要，部分原因是它们具有可塑性以及沉默转座元件的能力。植物中的RNAi沉默一直处于表观遗传学的前沿，植物模型未来可能会在其他几个表观遗传过程中引领潮流。植物模型的使用也促进了植物中靶向表观基因组编辑的发展，这可能对提高作物性能具有重要意义。因此，模式生物的开发，如技术的进步，多年来使表观遗传学领域许多最令人兴奋的发现成为可能。

影响表观遗传变化的因素

表观遗传学的功能确实众多，在一本书中全面公正地阐述这个不断拓展的领域几乎是不可能的。然而，第17 - 25章展示了表观遗传学介导的众多不同功能中的一部分。例如，第17章回顾了表观遗传学在发育中的作用，并表明DNA甲基化的基因特异性和整体变化对胚胎发育至关重要。此外，发育过程中如压力等过程介导的扰动可能会在日后导致疾病形成。第18章回顾了表观遗传生物标志物，这些标志物也非常重要，它们在告知疾病分期和分类以及指导临床管理方面起着关键作用。表观遗传学与生物体代谢的变化密切相关，这两个过程不能分开来完全理解。S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)是一种通用的甲基供体，驱动着许多表观遗传过程(第19章)，SAM在表观遗传机制中的重要性极大。代谢功能也会影响染色质，而染色质是表观遗传过程的主要介导因子(第20章)。现在很明显，各种环境影响和代谢化合物可以调节哺乳动物中许多修饰组蛋白的酶。因此，代谢过程会影响DNA甲基化和染色质重塑这两个主要的表观遗传介导因子，而且这个领域很可能会以指数方式持续发展。

干细胞部分依赖于来自环境的信号，表观遗传机制在干细胞如何响应环境影响(第21章)以及干细胞的治疗作用如何极大地有助于多种疾病(如多发性硬化症、亨廷顿病和帕金森病)的管理方面起着核心作用。再生医学依赖于干细胞，脊髓损伤后神经元再生能力的调节涉及表观基因组中调节基因表达的关键变化(第22章)。在记忆过程的表观遗传学领域有了重大的新发现。最近令人兴奋的发现表明，基于生活经历，通过表观遗传机制进行的基因调控对于成年大脑功能和行为的改变是必要的(第23章)。此外，影响表观遗传机制的新药未来可能用于治疗或缓解认知功能障碍。跨代遗传(第24章)也是一种部分基于表观遗传学的记忆形式，因为早期生活经历影响表观遗传标记，会极大地影响成年后的健康和患病风险。此外，衰老过程是一种表观遗传记忆和经历，因为我们的基因在从父母那里遗传时以及在我们的整个生命周期中都会发生表观遗传修饰，这会显著影响人类的寿命以及我们患许多与年龄相关疾病的风险，其中许多疾病也是基于表观遗传学的(第25章)。因此，很明显表观遗传学影响着许多不同的功能，而且未来很可能会发现表观遗传学的更多功能。

进化表观遗传学

尽管许多人认为表观遗传过程对于特定生物体是内在且静态的，但很明显表观遗传学一直是新物种进化产生背后的主要力量。第26章揭示了表观遗传介导因子，如组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)甲基转移酶，对植物进化产生了重大影响。这些酶的基因家族的扩展可能使新基因和新途径的染色质调控发生变化，从而改变了植物的进化。表观遗传机制在动物进化中也发挥了重要作用。正如第27章所述，DNA甲基化可能通过其对基因调控的影响成为进化的驱动力。脊椎动物进化出了全基因组甲基化，而无脊椎动物的特征是镶嵌式DNA甲基化模式和表观基因型多样化，随后的遗传固定可能是一种目前研究不足的主要进化机制，在未来对进化过程中表观遗传学的分析中可能会受到更多关注。通过自然选择的适应性进化需要可遗传性，而自发的表观遗传变化可能在适应性进化中很重要；不过，在表观遗传突变的供应和稳定性方面，遗传变异和表观遗传变异存在重要差异(第28章)。

表观遗传流行病学

表观遗传学领域中一个全新且令人兴奋的研究方向是表观遗传机制对家畜育种的影响。第29章指出，目前实施的家畜育种计划仅能解释部分性状的表型变异，而表观遗传变异因素尚需进一步研究。事实上，表观遗传修饰可能对家畜的生长发育产生重大影响，并深刻影响表型结果。饮食因素不仅在个体之间存在高度差异，在不同人类群体和各种非人类物种中也有所不同。许多研究表明，饮食对基因组的表观遗传表达以及表型有着深远影响。这一现象的一个重要例子是营养表观基因组与代谢综合征之间的联系(第30章)，即早期通过营养手段引起的表观遗传变化可能会增加个体在晚年患代谢综合征的风险。除饮食外，其他环境因素也会影响表观基因组。例如，第31章回顾了许多可能导致表观基因组改变，进而引发毒性反应或致癌的环境因素。环境还会影响肠道微生物群(第32章)，而肠道微生物群已知会影响表观遗传过程。深入了解肠道微生物群与表观遗传修饰之间的动态相互作用可能具有巨大的转化应用潜力。药物也会重塑表观基因组，这催生了药物表观基因组学这一新兴领域。显然，特定人群对药物的反应存在差异，而这种差异很大程度上可能由表观遗传因素解释(第33章)。因此，流行病学因素在表观遗传学中具有重要意义，其受到饮食、环境因素、肠道微生物群、药物以及可能的许多其他因素的影响。

表观遗传学与人类疾病

对于医学界而言，对表观遗传学的主要兴趣源于表观遗传变化在人类疾病的病因、进展和诊断中所起的作用。长期以来，癌症一直与表观遗传改变相关，DNA甲基化、染色质修饰和RNA依赖性调控均已被证明会影响癌症的发病率和严重程度(第34章)。许多免疫疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎以及多发性硬化症，都与表观遗传异常有关(第35章)，表观遗传过程也与脑部疾病相关(第36章)。就后者而言，雷特综合征、阿尔茨海默病、亨廷顿病，甚至自闭症等，至少在某种程度上都与表观遗传改变有关。甚至精神分裂症和抑郁症的发病也可能有表观遗传基础。然而，全身性代谢疾病也可能与表观遗传异常有关。例如，肥胖、妊娠期糖尿病和高血压会影响胎儿染色质，并增加个体成年后患疾病的几率(第37章)。由于基因组印记基于表观遗传机制，因此印记缺陷会导致多种人类疾病也就不足为奇了(第38章)。普拉德 - 威利综合征、安吉尔曼综合征、西尔弗 - 拉塞尔综合征以及许多其他印记疾病，如暂时性新生儿糖尿病，均由基于表观遗传缺陷的印记异常引起。因此，受表观遗传过程影响的疾病数量众多，这些疾病治疗的进展可能部分取决于表观遗传疗法的突破。

表观遗传疗法

正如摩西·斯齐夫(Moshe Szyf)在第39章中所综述的，临床医学中DNA去甲基化剂的开发几十年来一直是表观遗传学领域备受关注的话题。尽管许多研究聚焦于使用去甲基化剂治疗各种血液系统癌症，但新的研究也发现，神经表观遗传学异常可能是治疗心理健康疾病的重要靶点。将去甲基化剂与传统药物联合使用的综合疗法在治疗方面的潜力也可能不断增加。尽管目前有许多表观遗传疗法正在应用或即将问世，但组蛋白修饰药物可能在临床上受到了最多的关注。其中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂最为突出。例如，伏立诺他(Vorinostat，商品名Zolinza)已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤患者(第40章)。目前已开发出多种不同的HDAC抑制剂，不仅HDAC抑制剂，还有许多其他能够纠正组蛋白修饰、DNA甲基化异常，甚至可能纠正其他众多已发现的表观遗传过程异常的药物，都有可能取得显著进展。如前文所述，将表观遗传修饰剂与其他治疗形式相结合的综合疗法正日益受到关注。此外，正如第41章所述，联合使用DNA甲基化、组蛋白甲基转移酶以及组蛋白乙酰化酶抑制剂等表观遗传修饰药物可能具有巨大潜力。

表观遗传学的未来

几十年来，表观遗传学领域呈指数级发展，部分原因在于其对表观基因组产生的诸多影响，进而导致了大量的生物学表现，涉及自然过程和疾病过程。然而，该领域发展的一个重大阻碍也源于这一现象，即表观遗传学对基因组的广泛影响使得对表观遗传过程进行位点特异性研究受到一定限制。不过，近期的进展可能会克服这一长期存在的阻碍。表观遗传编辑领域令人兴奋的新进展可能会为长期以来追求的表观遗传修饰靶向治疗做出重大贡献。成簇的规律间隔短回文重复序列(CRISPR)及其相关蛋白(Cas)系统(CRISPR/Cas)的发展，使表观遗传学研究人员能够如第42章所述，以位点特异性的方式靶向感兴趣的位点并确定相关修饰因子。这种位点特异性表观遗传编辑能力可能会引发表观遗传学研究的一场新革命，并最终使我们能够以更具靶向性的方式治疗许多由表观遗传异常引起的疾病，从而显著降低患者的风险。

结论

对驱动DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传过程的基本机制的理解取得的进展，使表观遗传学领域的发展远超最初预期。这一研究领域在横向也有了显著拓展，因为诸如非编码RNA、朊病毒变化和多梳蛋白机制等其他表观遗传过程现已得到证实，而且在不久的将来可能会发现更多的表观遗传过程。表观遗传学发展的一个主要驱动力是新技术的卓越发展，这些新技术不仅推动了新发现，还通过使一些只有借助这些新工具才能实现的新发现成为可能，从而拓展了该领域。用于理解表观遗传过程的新型模式生物的研究进展也极大地推动了这一研究领域的发展。我们现在知道，表观遗传学不仅与新陈代谢密切相关，还在干细胞行为、组织再生、信息跨代传递、神经记忆过程甚至生物体衰老等方面发挥作用。表观遗传学在进化中也发挥了作用，并成为基因突变的分子驱动力。此外，不断变化的环境目前正通过可塑性表观遗传过程重塑许多生物体的进化。饮食、环境暴露、肠道微生物群和药物等流行病学因素也通过表观遗传学影响着我们的日常生活。与表观遗传过程相关的疾病范围从精神分裂症到癌症，此类疾病的名单还在不断增加。幸运的是，表观遗传治疗领域也在不断拓展，人们希望未来能为众多由表观遗传缺陷引起的疾病开发出许多新的治疗方法。通过表观遗传编辑和CRISPR/Cas实现的表观遗传学位点特异性靶向治疗的进展就是一个例子，尽管这是一个重要、令人兴奋且可能具有革命性的例子，展示了表观遗传学研究未来方向的变化。

参考文献

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表观遗传学,DNA甲基化,非编码RNA,染色质

无