影响组蛋白共价修饰的饮食和代谢化合物

费尔明·I·米拉格罗，J·阿尔弗雷多·马丁内斯

西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学营养研究中心；西班牙马德里卡洛斯三世健康研究所

西班牙马德里

引言

真核生物的DNA与组蛋白(一种高度碱性的蛋白质)紧密结合，形成染色质。染色质有两种不同的形式:异染色质是一种紧密压缩的DNA形式，通常与转录沉默的基因组区域相关；而常染色质是一种松散包装的染色质形式，通常处于活跃转录状态。“染色质重塑”这一术语涵盖了染色质结构的多种变化，但可以定义为组蛋白 - DNA接触的明显变化。这种分子机制受表观遗传过程调控，如DNA甲基化、非编码RNA(微小RNA、长链非编码RNA等)、多梳蛋白家族以及组蛋白共价修饰[1]。存在五大类组蛋白(在人类中由76个不同的基因编码):组蛋白H2A、H2B、H3和H4，它们被称为核心组蛋白；以及组蛋白H1，它是连接组蛋白[2]。

染色质的基本单位是核小体，它由大约147个碱基对的DNA缠绕在一个组蛋白八聚体上组成，该八聚体包含两个H2A - 二聚体和一个 四聚体[2]。染色质通过连接组蛋白 的掺入进一步压缩，据报道，在高等真核生物中，连接组蛋白至少有八种同工型[3]。还存在一些组蛋白变体亚类，它们与主要组蛋白种类的区别在于其氨基酸序列[4]。每种蛋白质都有一个组蛋白折叠结构域和一个灵活的氨基末端尾域，前者介导组蛋白 - 组蛋白和组蛋白 - DNA相互作用，这对核小体核心颗粒的组装至关重要；后者从核小体核心颗粒中伸出[5]。有多种组蛋白转录后修饰作用于典型组蛋白(图20.1)。由特定酶产生的修饰(标记)组合被认为构成了一种调控下游过程(如基因转录、DNA修复和细胞凋亡)的密码(组蛋白密码)[6,7]。

图20.1 组蛋白密码，包括组蛋白H2A、H2B、H3和H4的主要组蛋白修饰以及受影响的氨基酸。

在组蛋白修饰水平上改变染色质结构需要多种酶的参与，这些酶以转录后方式在特定氨基酸上引发生化变化。在这种情况下，已经鉴定出参与赖氨酸乙酰化、赖氨酸和精氨酸甲基化、丝氨酸、酪氨酸和苏氨酸磷酸化以及赖氨酸生物素化的酶(图20.2)，此外还有参与瓜氨酸化、泛素化、类泛素化、ADP - 核糖基化、脱亚胺作用、羰基化和脯氨酸异构化的酶[8]。这些酶的功能依赖于辅因子，如乙酰辅酶A、ATP、生物素、NAD和S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)，而它们在细胞核内的水平取决于细胞的代谢、炎症或氧化还原状态(图20.2)。天然存在的抑制剂，如短链脂肪酸或烟酰胺，也能产生更微妙的影响。无论如何，衰老、环境暴露和生活方式的改变(包括饮食)都与表观遗传漂移 密切相关。甚至存在由染色质重塑控制的短暂、可逆的昼夜表观遗传模式，这些模式对环境信号敏感[11]。在表观遗传编程中，母亲在怀孕和哺乳期间的营养状况以及母亲与幼崽互动时的行为尤为重要[12]，这些研究大多是在动物模型中进行的。

大多数修饰都集中在组蛋白的氨基末端和羧基末端尾部，特别是H3和H4组蛋白，它们有从核小体突出的长尾。只有少数修饰位于组蛋白球状结构域。通过特异性抗体或质谱分析，已在组蛋白上检测到60多个不同的修饰位点。额外的复杂性部分源于这样一个事实，即赖氨酸或精氨酸的甲基化可能有三种不同形式之一:赖氨酸的单甲基化、二甲基化或三甲基化，以及精氨酸的单甲基化或二甲基化(不对称或对称)。这种广泛的修饰为功能适应性反应提供了巨大的潜力，但并非所有这些修饰都会同时出现在同一个组蛋白上。这些组蛋白变化大多调节基因转录，这可以通过两种不同的机制来解释。第一种机制认为，染色质包装直接发生改变(通过静电荷变化或核小体间的相互作用)，从而打开或关闭DNA聚合物，进而控制DNA结合蛋白(如转录因子)的结合。另一种机制假设，附着的化学基团改变了核小体表面，促进了染色质结合蛋白的结合。

染色质修饰对蛋白质编码基因组转录调控的影响大致可分为抑制和激活两类(图20.3)。抑制标记与异染色质中的基因沉默有关，而激活标记与常染色质有关。换句话说，它们与基因抑制和诱导相关，甚至可能直接调控基因抑制和诱导。一般来说，组蛋白乙酰化和磷酸化可激活基因表达，而组蛋白去乙酰化、生物素化和类泛素化则抑制基因表达。甲基化和泛素化根据所靶向的组蛋白残基不同，既可以作为基因表达的抑制因子，也可以作为激活因子 。例如，H3赖氨酸4(H3K4Me3)和H3赖氨酸36(H3K36Me3)的三甲基化与活跃转录特别相关，而H3赖氨酸27(H3K27Me3)和H4赖氨酸20(H4K20Me3)的三甲基化，或H3赖氨酸9(H3K9Me2/3)的二甲基化和三甲基化则与基因抑制特别相关。

图20.2 主要的组蛋白修饰、相关酶和供体。修饰:aK，乙酰化赖氨酸；N - me，甲基化精氨酸或甲基化赖氨酸(单甲基化、二甲基化或三甲基化)；uK，泛素化赖氨酸；pS，磷酸化丝氨酸；bK，生物素化赖氨酸；AR，ADP - 核糖基化。酶和底物:组蛋白甲基转移酶(KMTs)和组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDMs)；组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)；SAM，S - 腺苷甲硫氨酸。

组蛋白修饰参与转录因子结合过程，提供了潜在的大量信号。事实上，已知组蛋白有100多种可能的化学修饰(乙酰化、单甲基化、二甲基化、三甲基化等)，由不同家族的修饰酶和去修饰酶完成。许多这些酶需要常见的代谢物作为底物或辅因子来调节“组蛋白密码”以及基因的调控方式。此外，细胞代谢化合物的变化会影响酶的功能，作为核心组蛋白 末端尾部结构域修饰的底物或抑制剂。细胞代谢化合物通常会受到饮食和营养、身体的代谢状态(缺氧、高血糖、氧化还原状态、炎症、氧化应激)的影响，也会受到内分泌失衡和疾病的影响，而这些反过来又可能改变组蛋白修饰酶的mRNA和蛋白质水平(图20.4)。

本章重点关注不同代谢和饮食化合物以及代谢状态对相关组蛋白翻译后修饰的影响，特别强调组蛋白 和 的乙酰化和甲基化，因为这些修饰被认为与基因激活和抑制的相关性最强。

组蛋白乙酰化

组蛋白是乙酰化和去乙酰化的作用靶点，尤其是其N端尾部的赖氨酸残基。这一调控机制由两类酶催化，即组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，它们不仅作用于组蛋白底物，还作用于非组蛋白，如支架蛋白、DNA聚合酶、异染色质蛋白1(HP1)和多梳蛋白家族。在乙酰化过程中，乙酰辅酶A是乙酰基的供体，而该基团会转移到辅酶A上[15]。事实上，细胞核内乙酰辅酶A的合成是组蛋白乙酰化的限速步骤。由于乙酰辅酶A的代谢与染色质调控直接相关，它可能会影响乙酰化和代谢相互交叉的各种细胞过程，如疾病状态和衰老[16]。因此，乙酰辅酶A浓度的波动会影响蛋白质的乙酰化。然而，目前尚不清楚是否所有的组蛋白乙酰转移酶和所有的乙酰化位点都会受到乙酰辅酶A浓度波动的同等影响，或者不同赖氨酸残基的乙酰化状态对乙酰辅酶A浓度波动的响应是否存在差异。乙酰辅酶A由糖酵解和其他分解代谢途径产生，如脂肪酸的β-氧化，它具有重要的调节作用，可作为柠檬酸循环的底物，也是脂肪酸和类固醇合成(以及其他合成代谢途径)的前体。许多刺激因素可以激活组蛋白乙酰化(图20.5)，包括炎症(即白细胞介素 - 1β、肿瘤坏死因子 和脂多糖)、氧化应激、紫外线、细菌、病毒、香烟烟雾[17]、衰老[18]、缺氧[19]、细胞黏附介导的信号传导[20]、生物素缺乏[21]、槲皮素[22]、咖啡因[23]或葡萄糖可用性[24]。在炎症方面，膳食多酚，如白藜芦醇、姜黄素和儿茶素，已被证明可通过调节SIRT1和HDAC2的活性来调节核因子 - B的激活和染色质重塑[25]。实际上，哺乳动物细胞中的组蛋白乙酰化依赖于ATP - 柠檬酸裂解酶，该酶可将葡萄糖衍生的柠檬酸转化为乙酰辅酶A[26]。关于激素，雌激素(即17β - 雌二醇)可减弱组蛋白H3和H4的乙酰化[27]。最后，不同的金属也参与组蛋白乙酰化，如锌、镍、亚砷酸盐、铬和铜[28]。

图20.3 参与基因转录抑制(异染色质，左)或基因转录激活(常染色质，右)的组蛋白修饰。

图20.4 饮食因素、代谢化合物和疾病对组蛋白修饰酶活性、组蛋白密码和基因转录调控的影响。

组蛋白去乙酰化酶

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类特异性的去乙酰化酶，它们可以去除组蛋白尾部赖氨酸残基上的乙酰基，导致染色质凝聚和转录抑制[17,29,30]。根据序列同源性和表达模式，组蛋白去乙酰化酶可分为五大类。I类、IIA类、IIB类和IV类组蛋白去乙酰化酶是依赖锌的去乙酰化酶，而III类组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物中也称为沉默调节蛋白，是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的去乙酰化酶[31]。

不同的组蛋白去乙酰化酶抑制剂已在临床上用于癌症治疗和精神病治疗，并被提议用于治疗代谢性疾病，如中风和心血管疾病、哮喘、关节炎、2型糖尿病和神经退行性病变 。这些抑制剂包括羟肟酸类，如曲古抑菌素A(TSA)和伏立诺他(SAHA)；短链脂肪酸类，如丁酸盐和丙戊酸；环四肽类，如阿皮西丁或缩肽；苯甲酰胺类、环氧化物类、酰胺类、酮类和内酯类[29,30,32]。

图20.5 参与组蛋白乙酰化和去乙酰化的饮食和代谢因素。

不同的膳食因子，如生物素、硫辛酸、大蒜有机硫化合物(即二烯丙基二硫醚)和维生素E代谢物，显示出与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制作用相符的结构特征[34]。例如，二烯丙基二硫醚是一种存在于大蒜中的有机硫化合物，它能增加人类结肠肿瘤细胞系中组蛋白 和 的乙酰化以及p21 的表达[35]，并且与烯丙基硫醇和丁硫醇一样，在肝脏和莫里斯肝癌细胞中也有类似作用[36]。莱菔硫烷(SFN)是一种存在于十字花科蔬菜中的异硫氰酸盐，它能微弱抑制人类细胞系中的HDAC活性，同时通过增加与bax和P21基因启动子区域相关的乙酰化组蛋白 ，抑制Apc缺失小鼠的肿瘤发生[37]。与莱菔硫烷具有相似间隔长度的异硫氰酸盐，如莱菔素、萝卜硫素和苯丁基异硫氰酸盐(均存在于十字花科植物中)，表现出相当的HDAC抑制活性。即使是间隔长度较长或较短的化合物，如莱菔硫烷 -萝卜硫素和苯乙基异硫氰酸盐，也显示出类似的效果[38]。同样，在酵母中发现的其他天然有机硒化合物(甲基硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸)，除了靶向氧化还原敏感的信号蛋白和转录因子外，还能作为HDAC抑制剂，在人类前列腺癌细胞中具有潜在的抗癌特性[39]。具有抗雌激素活性且在大豆中含量丰富的异黄酮染料木黄酮，能够抑制HDAC6，HDAC6是哺乳动物细胞中主要的细胞质去乙酰化酶，从而下调雄激素受体[40]。其他对组蛋白乙酰化过程有影响的植物化合物包括红果仔中的黄酮类化合物[41]、异甘草素(来自甘草)、二氢香豆素(来自草木樨)、槲皮素(在洋葱、柑橘皮、大蒜和芸薹属植物中含量丰富)和沙海绵素A(来自海洋海绵)[5]。关于绿茶多酚，有报道称绿茶中的茶碱在上皮细胞和巨噬细胞中对HDAC活性有激活作用[42]；然而，有报道称绿茶中的表儿茶素单体混合物通过抑制I类HDACs来抑制黑色素瘤细胞系的生长，导致细胞周期G1期的细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶水平降低，并上调肿瘤抑制蛋白(Cip1/WAF1/p21、p16和p53)[43]。Meeran等人对其中一些化合物及其化学结构公式进行了全面的综述[44]。然而，尽管这些物质能够诱导表观遗传变化，但仍需明确它们是否应被视为真正的表观遗传修饰剂[45]。而且，在某些情况下，一种生物活性化合物可以通过多种表观遗传机制发挥作用；染料木黄酮就是这样的例子，它影响DNA甲基化、控制染色质可及性的组蛋白修饰(即上调组蛋白乙酰转移酶(HATs)，包括HAT1、p300、PCAF、CBP，并下调HDAC6和SIRT1)以及非编码RNA(参考文献[46]综述)。

在代谢方面，氧化应激会抑制HDAC活性 。另一方面，有研究表明，在癌症中，HDAC抑制剂和沉默调节蛋白抑制剂除了直接激活诱导凋亡的基因外，还通过氧化应激和DNA损伤机制诱导细胞凋亡[49]。至少在小鼠模型中，IIa类HDAC的功能受神经元刺激、免疫系统、体育锻炼以及可能的禁食调节。吸烟会改变I/II类HDAC的表达，高盐饮食会诱导一种激酶的表达，这种激酶可以阻断大鼠中IIa类HDAC的功能[50]。最后，由于上述所有HDAC都是锌依赖性水解酶[51]，饮食中的锌含量可能会影响它们的活性。

关于III类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)或沉默调节蛋白(sirtuins)，白藜芦醇是一种多酚类SIRT1激活剂，存在于红酒和各种蔬菜制品中，具有神经保护、抗氧化和抗衰老作用[52]。然而，与其他生物活性化合物一样，白藜芦醇可与多种不同的蛋白质(超过20种)结合，因此通常难以将表观遗传效应与对其他细胞结构的效应区分开来[53]。正如布里顿(Britton)等人[53]所综述的那样，白藜芦醇可通过多种途径发挥作用，包括抗炎机制、细胞周期和程序性细胞死亡途径、通过抗氧化和促氧化特性模拟热量限制、对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导的影响、微小RNA(miRNA)调节、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活、 激活、一氧化氮生成、细胞色素P450抑制和组蛋白去乙酰化酶抑制。

其他SIRT1激活化合物包括植物多酚紫铆因(存在于漆树、大丽花、紫铆和金鸡菊中)和非瑟酮(一种在草莓、苹果、柿子、洋葱和黄瓜中含量丰富的黄酮类化合物)[54]、白藜芦醇代谢物白皮杉醇(存在于西番莲果、葡萄和虎杖中)、甘草黄酮异甘草素，以及黄酮类木犀草素(存在于许多植物中，包括芹菜、西兰花、胡萝卜、青椒、橙子、紫苏和橄榄油)[55]。同样，热量限制可上调人类单核细胞[56]、脂肪、肌肉和肝脏[57]中的SIRT1，从而有助于延长寿命并改善胰岛素抵抗。然而，由于沉默调节蛋白需要与 结合， 水平较低会抑制其活性[58]；这就是高浓度烟酰胺(烟酸的酰胺，维生素 )可作为沉默调节蛋白抑制剂的原因，因为烟酰胺通过非特异性干扰 依赖性反应发挥作用[52]。最后，也有报道称高血糖水平可作为沉默调节蛋白抑制剂，通过抑制叉头框蛋白O1(FoxO1)的转录活性加速内皮祖细胞衰老[59]。

组蛋白乙酰转移酶

组蛋白乙酰转移酶(HATs)是一类将组蛋白富含赖氨酸的氨基末端尾部的赖氨酸乙酰化的乙酰转移酶，这会导致电荷中和，使染色质结构更松弛、开放且具有转录活性。它们将乙酰基从乙酰辅酶A转移形成 -N-乙酰赖氨酸。根据其功能定位，HATs大致可分为两类:A型HATs位于细胞核中，含有一个溴结构域，有助于它们识别并结合乙酰化的赖氨酸残基；而B型HATs位于细胞质中，在新合成的组蛋白组装成核小体之前对其进行修饰[60]。

组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂似乎在治疗人类疾病(如阿尔茨海默病、高脂血症和糖尿病)方面前景广阔[61]。尽管如此，目前报道的天然HAT抑制剂却很少。从腰果(Anacardium occidentale)壳中分离出的酚类脂质漆树酸，已被确定为p300和PCAF HAT活性的有效非竞争性体外抑制剂[62]。从藤黄(Garcinia indica)果皮中分离出的一种多异戊烯基二苯甲酮藤黄酚，也被确定为p300和PCAF HAT活性的抑制剂[63]。多酚姜黄素是一种p300/CREB结合蛋白特异性的乙酰转移酶抑制剂，具有多种药理作用，包括抗肿瘤、抗炎和抗感染活性[64,65]。儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)在茶叶中含量丰富，具有强大的抗氧化特性，它也可作为组蛋白乙酰转移酶抑制剂[66]。虽然不是天然产物，但几种基于异噻唑酮的HAT抑制剂已显示出对PCAF和p300的抑制作用[64]，这与一些α-亚甲基丁内酯、亚苄基丙酮和亚烷基丙二酸酯类似[67]。最后，还有针对p300(如赖氨酰辅酶A)和PCAF(如H3 - 辅酶A - 20)的不同合成HAT抑制剂[68]。

关于HAT激活剂，葡萄糖可能通过调节HAT活性，诱导酵母中H3K9、K18和K27以及H4K5、K8和K12的整体乙酰化[69]。视黄酸(维生素A的氧化形式)也能够使H3K9乙酰化[70]。有报道称，乙醇可使大鼠肝细胞中的 以及其他肝脏核蛋白和非核蛋白乙酰化，这可能是酒精性肝毒性的原因之一[71]。替代醇类，如1 - 丙醇、1 - 丁醇和异戊醇，可通过提高HAT活性来调节H3K9的乙酰化[72]。高碳水化合物/脂肪比饮食可诱导空肠中SGLT1基因的H3K9乙酰化并促进其表达[73]。

其他可能参与乙酰化过程的生理因素包括寒冷暴露[74]和衰老[75,76]，至少对于H4K16而言是如此，其乙酰化在寿命调节、转录激活和蛋白质相互作用中起着关键作用[77,78]。慢性缺氧可诱导前列腺癌细胞中 的乙酰化，几种组蛋白乙酰转移酶(如CBP和p300)是缺氧诱导因子 - 1 复合物的组成部分(该复合物负责许多缺氧诱导的效应，如葡萄糖利用和摄取、血管生成、炎症、细胞存活、肿瘤生长和抗凋亡)，从而增强缺氧时HIF - 1 基因的表达反应[79]。

最后，除了HAT和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)外，其他翻译后修饰也可调节细胞的乙酰化。例如，已发现磷酸化可激活HAT功能并抑制HDAC，而且有报道称甲基化也可调控HAT功能[60]。

组蛋白甲基化

由于特定的组蛋白赖氨酸 -甲基转移酶和组蛋白精氨酸 -甲基转移酶的作用，赖氨酸或精氨酸残基的甲基化可以呈现多种修饰状态。赖氨酸残基的氨基上可以带有单甲基、二甲基或三甲基基团，而精氨酸残基的胍基上可以带有单甲基或二甲基基团 。二甲基精氨酸状态可进一步根据修饰是以对称(me2s)还是不对称(me2a)构型存在来定义 [80]。组蛋白甲基化状态的这些修饰对染色质的功能可能有不同且深远的影响，本身构成了组蛋白密码内的一种内部密码。组蛋白精氨酸甲基化更具动态性，与基因激活呈正相关，而H3和H4中靶精氨酸的甲基化缺失与基因失活相关 [82]。相比之下，赖氨酸甲基化似乎是一种更稳定的标记，但解读起来更为复杂 [83]。例如，尽管H3K4和H3K79的甲基化与基因激活相关，但H3K27的甲基化与基因抑制相关 [82]。

任何特定氨基酸的变化取决于修饰酶和去修饰酶活性之间的动态平衡。尽管组蛋白甲基化在 就已被发现，但组蛋白甲基转移酶(HMTs，包括赖氨酸甲基转移酶或KMTs以及精氨酸特异性甲基转移酶或PRMTs)和组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDMs)直到最近才被鉴定出来 [81]。在组蛋白中研究最深入的赖氨酸甲基化标记见于H3K4、K9、K27、K36、K79和H4K20。一般来说，H3K4、K36和K79的甲基化位于活跃或准备转录的单位附近，而H3K9和H4K20的修饰是沉默或异染色质区域的标志。有六类KDMs(KDM1、2、3、4、5和6，它们作用于不同的底物并在细胞功能中发挥不同的作用)，根据它们作用于单甲基和二甲基赖氨酸(如KDME1/LSD1)还是三甲基赖氨酸(如jumonji结构域酶)，这些酶需要黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)或 -酮戊二酸、氧气和 [84]。另一方面，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为KMTs的辅因子和甲基供体基团。

组蛋白精氨酸甲基化发生在H3R2、R8、R17、R26和H4R3上。与赖氨酸甲基化一样，它对转录可以是激活或抑制作用，并且这些酶(PRMTs)由转录因子招募到启动子上 [80]。最近有研究表明，精氨酸去甲基化过程由脱亚氨酶和jumonji家族去甲基化酶执行 [85]。例如，JmjC家族的一个成员(JMJD6)已被证明显然可以逆转组蛋白甲基化。

正如不同作者所描述的 [86 - 89]，表观遗传机制可能直接受代谢和饮食化合物、代谢状态、内分泌失衡和疾病的控制(图20.4)。深入研究组蛋白甲基化，这些研究早期就假设了一碳代谢和氧化还原代谢除了对去甲基化酶有氧气相关影响外，还可能对甲基转移酶的作用产生影响。DNA和组蛋白甲基转移酶(KMT和PRMTs)都使用SAM作为甲基供体 [88]，这可以直接诱导表观遗传标记。SAM的生物利用度直接受饮食影响，因为SAM由来自胆碱、蛋氨酸或甲基四氢叶酸的甲基基团形成。甜菜碱、胆碱、蛋氨酸、锌和叶酸对于同型半胱氨酸转化为蛋氨酸是必需的 [1]。这些营养素相互作用，改变表观遗传的DNA和组蛋白甲基化过程。事实上，由于这些代谢途径相互交织，一种甲基供体代谢的扰动会导致其他甲基供体发生代偿性变化 [90]。

文献中已发表了几个实例，展示了代谢化合物对甲基转移酶活性的直接影响。例如，克拉克(Clarke)等人[91]描述了甲基转移酶会受到细胞内S-腺苷甲硫氨酸(SAM)与S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)比例的抑制，尤其是受到后者抑制能力的影响。最近，有研究观察到，甲基缺乏的饮食会降低小鼠体内某些赖氨酸和精氨酸甲基转移酶的蛋白质和mRNA水平[91 - 94]。此外，蛋氨酸和半胱氨酸含量低的饮食会使大鼠肝脏中组蛋白 相对于组蛋白总含量增加[95]。另一方面，孕期补充胆碱[96]以及阿拉(Ara)等人进行的体外实验[97]会提高赖氨酸甲基转移酶的mRNA水平。最后，值得注意的是，蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)的产物不对称二甲基精氨酸在心血管疾病中的潜在临床相关性[98,99]。

有时，组蛋白修饰酶的蛋白质/mRNA水平变化在实验中与组蛋白的翻译后修饰变化并无关联。在这种情况下，为了区分代谢化合物的直接影响，从整体或特定基因座角度来看，甲基化组蛋白(赖氨酸和精氨酸)水平的变化更为重要(表20.1)。已有研究表明，饮食中甲基供体的变化会导致组蛋白3和4的赖氨酸和精氨酸残基甲基化水平发生改变。例如，转录抑制染色质的标记物H3K9me2和H3K27me3的水平会因补充胆碱而升高，而与活跃启动子相关的 水平在胆碱缺乏的大鼠中最高[96]。甲基缺乏的饮食会显著提高小鼠体内组蛋白macroH2A和H3K9me3的水平，并降低H3K27me3、 和 的水平，这些变化有时与酶的变化有关，有时则无关 。同样，甲基缺乏的饮食会导致 、H3K9me2和H3K9me3逐渐减少[100,101]。从这个意义上说，胆碱对人类认知(无论是在孕期还是成年期)的作用可能是通过表观基因组机制介导的，包括H3K4、H3K9和H3K29甲基化模式的改变，以及DNA(Dnmt1、Dnmt3a)和组蛋白(G9a/Ehmt2/Kmt1c、Suv39h1/Kmt1a)甲基转移酶的表达变化[102]。食物限制和/或蛋白质限制会增加H3K27me3、H3K9me3和H3K9me1的水平，并降低 的水平，这与糖皮质激素受体和IGf2 mRNA基因表达的变化有关 。另一方面，研究发现高脂饮食会改变动物模型中组蛋白的甲基化状态。例如，苏特(Suter)等人[105]报道，断奶后接触这种饮食模式会降低猴子体内H3K4me3的水平，而在子宫内接触母体高脂饮食会增加小鼠体内H3K9me3的水平[106]。

有趣的是，大多数含JmjC结构域的蛋白质会因缺氧而上调[107]，并且缺氧会导致甲基化组蛋白增加:约翰逊(Johnson)等人[108]报道，在肝细胞中，缺氧会使 增加、 减少，并使H4R3me2、H3K4me2、H3K4me3和H3K79me2增加，其中大多数通常与转录激活相关。另一方面，同一研究报告称，缺氧会增加其他与转录抑制相关的组蛋白修饰，如H3K27me3和H3K4me1。夏(Xia)等人[109]证实，随着氧含量下降，组蛋白去甲基化作用减弱，尤其是组蛋白H3的第4、9和36位赖氨酸的整体甲基化程度增加。汉考克(Hancock)等人[110]对缺氧与组蛋白甲基化之间的复杂相互作用进行了全面综述；基本上，除了H3K79me2、H3K27me3和H3K9me2(这取决于细胞系和氧分压)之外，在所有情况下缺氧都会诱导组蛋白甲基化。

表20.1 不同代谢模型下组蛋白甲基化水平(赖氨酸，K和精氨酸，R)实验变化示例

另一方面，去甲基化酶的水平受氧分压的调节 [109,111,112]。这些发现表明，jumonji组蛋白去甲基化酶的过表达有助于弥补分子氧水平的降低，从而维持 甲基化，而 甲基化是低氧诱导因子 - 1(HIF - 1)反式激活的靶点 [109]。

此外，葡萄糖剥夺会导致更高的 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比率，这与氧化还原诱导的组蛋白甲基转移酶Suv39H1和组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化(H3K9me2)的增加有关 [113]。最后，Kabra等人 [114] 的研究结果表明，胰岛素通过活性氧(ROS)增加了 和 ，这证明了先前关于氧化还原状态控制表观遗传机制的理论研究是正确的。另一方面，胰岛素与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖 - 6 - 磷酸酶(G6Pase)的下调相关，降低了组蛋白H3第17位精氨酸(H3R17)的甲基化水平 [115]。葡萄糖和环磷酸腺苷(cAMP)对与肝型丙酮酸激酶(L - PK)启动子和编码区相关的组蛋白H3的甲基化状态产生相反的影响 [116]。环境性或既往高血糖导致核因子 - B - p65基因持续上调，这与p65启动子上组蛋白H3第4位赖氨酸一甲基化(H3K4me1)增加以及组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化(H3K9me2)和组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化(H3K9me3)甲基化抑制有关 [117]。值得注意的是，糖尿病状态会导致来自 小鼠的血管平滑肌细胞中 减少 [118]，以及人类外周血细胞中H3K9me2减少和H3K4me2增加 [119]。在这种情况下，同一研究小组 [120] 描述了组蛋白H3K9me2增加在1型糖尿病患者淋巴细胞中的表观遗传作用。

这些结果为其他代谢化合物控制组蛋白修饰的可能性打开了大门。不同的矿物质，如亚砷酸盐、镍、亚硒酸盐或铬，也会诱导组蛋白甲基化(H3K4、H3K9和H3K27)的变化，尽管大多数研究与毒理学和致畸作用有关，还需要更多的研究来确定毒性作用是否主要由组蛋白甲基化变化介导 [121 - 123]。同样，高剂量的一些多酚类物质，如染料木黄酮 [124]，也与组蛋白甲基化有关。

炎症作为对病原体、受损细胞或刺激物等有害刺激的复杂生物学反应，最近与包括肥胖和心血管疾病在内的不同疾病的发生和并发症有关。有证据表明炎症存在表观遗传控制。例如，脂多糖(LPS)增加了 以及组蛋白甲基转移酶Set1和髓系/淋巴系白血病蛋白与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和肿瘤坏死因子 基因启动子的结合 [97]。肿瘤坏死因子 诱导p65、p300和SET7/9(H3K4甲基转移酶)在单核细胞趋化蛋白 - 1(MCP - 1)和肿瘤坏死因子 启动子处募集，同时组蛋白H3第4位赖氨酸甲基化(H3K4me)水平增加(尤其是三甲基化) [125]。从这个意义上说，最近的一项研究报告称，缺血性肾损伤会激活小鼠的促炎基因，并使组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化(H3K4me3)、组蛋白H2A.Z和SET1甲基转移酶逐渐升高，这表明炎症可能是组蛋白甲基化修饰的触发因素 [126]。表观遗传和转录机制也导致与衰老相关的炎症和自身免疫反应失调，特别是与 和H3K4me3相关的变化 [127]。

其他组蛋白修饰

其他重要的组蛋白翻译后修饰由酶促反应介导。例如，磷酸化通常是基因表达的激活剂，它可以由不同的膳食化合物调节，包括染料木黄酮 [128]、萝卜硫素 [129] 或发霉饲料中的真菌雌激素污染物玉米赤霉烯酮 [130]。

受膳食化合物和代谢过程影响的其他组蛋白修饰包括羰基化(carbonylation，其水平会因衰老和热量限制而降低 [131])、生物素化(biotinylation，受膳食生物素水平影响 [132])和泛素化(ubiquitination，受镍调控 [133])。最后，其他不太为人所知的组蛋白修饰(因为尚未得到全面研究)包括ADP - 核糖基化 [134]、类泛素化(SUMOylation) [135]、脱亚胺化或瓜氨酸化 [136]、脯氨酸异构化 [137] 以及赖氨酸丙酰化和丁酰化 [138]。尽管对它们的分析还不够详尽，但已经发现了一些代谢和膳食激活剂及抑制剂(表20.2)，这为研究代谢状态对组蛋白修饰的影响提供了新的有前景的靶点。

结论

众所周知，表观遗传过程使固定基因型具有表型可塑性 [139]。例如，只有环境因素(包括营养因素)能够解释同卵双胞胎中所观察到的表型和表观遗传差异，且这些差异会随着年龄增长而增大 [9]。这些改变的表观遗传标记与包括癌症和慢性代谢性疾病在内的多种疾病的病因有关 [140]。为了理解人类疾病中组蛋白作用的内在机制，目前正在深入研究调节这些酶促修饰的代谢化合物和生理状况(表20.3)。尽管营养表观基因组学的研究才刚刚起步，但已知具有转录效应的组蛋白修饰的数量每年都在增加。总之，未来几年将有更多关于影响人类健康和疾病易感性的表观遗传机制的研究。中间代谢、饮食和其他生活方式因素产生的分子是其中一些过程的重要调节因子。从这个意义上说，富含植物源化合物(如白藜芦醇、萝卜硫素、二烯丙基二硫醚、染料木黄酮、姜黄素和表儿茶素)的饮食可以对表观基因组产生积极调节作用，并带来健康益处 [141]。此外，尽管尚未达成完全共识，但有研究 [142] 表明，减少热量、蛋白质和葡萄糖的摄入，以及调节饮食中的甲基供体，可能会降低癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病的发病率，其至少部分是通过组蛋白尾部转录后修饰来调节基因表达实现的。了解这些饮食调整的剂量、组合以及发生的生命阶段尤为重要，未来几年必须对此进行阐明，特别是在妊娠期和围产期方面。本书第27章对其中一些信息进行了综述。总之，预计未来几年这些表观遗传机制在治疗应用方面将取得进一步进展，不仅会以饮食和代谢建议的形式出现，还会有新药的研发。例如，目前正在探索许多表观遗传药物用于治疗肿瘤、神经退行性、免疫、代谢、炎症和心血管疾病，包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(特别是选择性HDAC6和沉默调节蛋白抑制剂)，还有DNA甲基化抑制剂、蛋白质甲基转移酶抑制剂、组蛋白甲基化抑制剂、溴结构域抑制剂和组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂 [143]。然而，表观遗传机制和酶在许多生理过程中都有参与，而且许多此类药物和膳食化合物缺乏特异性，这表明在开始任何治疗之前必须仔细评估可能出现的许多副作用。

表20.2 不同组蛋白修饰的诱导剂、相关酶及受影响的氨基酸残基

表20.3不同代谢和饮食状况以及几种植物化合物对组蛋白甲基化和乙酰化水平及相关酶活性的影响示例

术语表

HAT 组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferase) HDAC 组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase) 缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor) 组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase) IL-1β 白细胞介素 1-β(Interleukin 1-beta) JMJD6 双功能精氨酸去甲基化酶和赖氨酰羟化酶(bifunctional arginine demethylase and lysyl-hydroxylase) KDM 组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Histone lysine demethylase) KDM1A/LSD1 赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A 或赖氨酸(K)特异性去甲基化酶 1A(Lysine-specific histone demethylase 1A or lysine (K)- specific demethylase 1A)

KMT 组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone lysine methyltransferase)

LPS 脂多糖(Lipopolysaccharide)

PCAF P300/CBP 相关因子(P300/CBP-associated factor)

蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase)

SAH S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl-homocysteine)

SAHA 伏立诺他(Vorinostat)

SAM S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine)

SFN 莱菔硫烷(Sulforaphane)

SGLT1 钠/葡萄糖协同转运蛋白 1(Sodium/glucose cotransporter 1)

SIRT1 沉默调节蛋白 1(Sirtuin 1)

肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha)

TSA 曲古抑菌素 A(Trichostatin A)

致谢

作者感谢 CIBERobn、营养、肥胖与健康专项(纳瓦拉大学 LE/97)、经济与竞争力部(MINECO，项目编号 AGL2013 - 45554 - R)和纳瓦拉卫生研究所(IdiSNA)的资金支持。

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