组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床应用

朴珍娜(Jeenah Park)*，曼努埃拉·特拉诺瓦 - 巴贝里奥(Manuela Terranova - Barberio)*，钟艾莉森·Y(Allison Y. Zhong)，斯科特·托马斯(Scott Thomas)，帕梅拉·N·蒙斯特(Pamela N. Munster)

美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学

大纲

引言 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤 伏立诺他(Vorinostat，商品名Zolinza，辛二酰苯胺异羟肟酸) 帕比司他(Panobinostat，商品名Farydak，LBH589) 罗米地辛(Romidepsin，商品名Istodax，环肽，FK228) 恩替诺特(Entinostat，MS - 275，SND - 275) 丙戊酸 贝利司他(Belinostat，商品名Beleodaq，PXD101) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗实体瘤

伏立诺他(Vorinostat，商品名Zolinza，辛二酰苯胺异羟肟酸

异羟肟酸)

帕比司他(Panobinostat，商品名Farydak，LBH589) 605 罗米地辛(Romidepsin，商品名Istodax，环肽，FK228) 613 恩替诺特(Entinostat，MS - 275，SND - 275) 613 607 丙戊酸 614 贝利司他(Belinostat，商品名Beleodaq，PXD101) 614 607 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非癌症疾病中的临床应用 614 609 当前治疗应用 615 609 丙戊酸和苯丁酸盐的临床评估 609 615 610 组蛋白去乙酰化酶抑制剂依赖的潜伏性HIV再激活 616 610 组蛋白去乙酰化酶抑制剂临床应用的结论与未来方向 616 611 参考文献 617 612

引言

组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在基因调控中起着至关重要的作用。HATs催化乙酰基转移到组蛋白的赖氨酸残基上，导致染色体DNA松弛[1]。一般来说，这会促进受影响染色体区域的转录。另一方面，HDACs逆转组蛋白乙酰化，导致染色体DNA凝聚和转录改变。研究还表明，HDACs可以直接修饰多种非组蛋白底物，如p53、Ku70、pRB和E2F - 1[2 - 5]。《表观遗传学手册》。http://dx.doi.org/10.1016/B978 - 0 - 12 - 805388 - 1.00040 - 7 版权所有 © 2017 爱思唯尔公司。保留所有权利。目前已知人类有18种HDAC，分为4类(表40.1)[6]。I类、II类和IV类HDAC是锌依赖性蛋白，而III类HDAC需要 。迄今为止，大多数与临床相关的研究涉及I类、II类和IV类HDAC，因此本章将重点关注这些类型。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂作为多种癌症和非癌症疾病的治疗选择显示出了巨大的前景，已有几种HDAC抑制剂获得批准。尽管推测具有全局效应，但HDAC的药理学抑制会改变 基因的表达[8]。临床前研究表明，与正常细胞相比，HDAC抑制剂对转化细胞似乎有不同的作用[9]。根据特定HDAC抑制剂的类别和亚型、其浓度以及所治疗的细胞类型，HDAC抑制剂已被证明能够诱导细胞周期停滞、增加促凋亡基因的表达、下调抗凋亡基因、抑制参与血管生成的基因的表达、改变DNA修复基因的表达以及下调与侵袭和转移相关的基因 。最近，由于HDAC抑制参与免疫相关细胞的复杂调节，人们进一步评估了其对免疫调节的影响 。

^[1]

表40.1 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其抑制剂

根据与酵母蛋白的相似性，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可分为四大类[7]。HDACs有多种组蛋白和非组蛋白底物。

临床上相关的HDAC抑制剂根据其化学结构可进一步细分，包括异羟肟酸类、短链脂肪酸类、环肽类和苯甲酰胺类。异羟肟酸类药物的效力在微摩尔至纳摩尔范围内 。这些药物包括伏立诺他[辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)]、帕比司他(LBH589)、贝利司他(PXD101)、曲古抑菌素A(TSA)、奎诺司他(JNJ - 26481585)、吉维司他(ITF2357)、罗西司他(ACY - 1215)和阿贝西诺司他(PCI - 24781)。短链脂肪酸类，包括丁酸盐和丙戊酸，通常效力较弱，在毫摩尔范围内[16]，且半衰期较短。丙戊酸可导致HDAC2特异性降解[17]。环肽类是一类强效的HDAC抑制剂，在纳摩尔范围内发挥作用[16]，其中罗米地辛(去乙酰化肽)最为显著。苯甲酰胺类通常在毫摩尔范围内有效，代表药物有莫西司他(MGCD0103)和恩替司他(MS - 275)[6]。单个HDAC抑制剂的作用机制在很大程度上仍不清楚。与HDAC8的几个共晶体结构表明，TSA和伏立诺他的异羟肟酸部分与蛋白质催化口袋内的锌原子发生螯合 。环肽类罗米地辛被认为以类似的方式发挥作用，扰乱HDAC8对锌原子的配位，从而抑制其催化活性[20]。根据其结构，一些HDAC抑制剂(如伏立诺他和帕比司他)可以无差别地抑制所有HDAC亚型，因此被称为泛抑制剂。其他一些则可以特异性地作用于某些HDAC，被认为是HDAC亚型选择性抑制剂(如恩替司他和罗西司他)[14]。

尽管对HDAC抑制剂作用机制的了解有限，但越来越多的临床证据表明，大多数HDAC抑制剂的毒性是可以接受的[21]。来自I期和II期临床试验的数据表明，HDAC抑制剂在治疗各种血液系统恶性肿瘤方面具有临床疗效。此外，HDAC抑制剂已被证明可以增强现有实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗方法的效果，目前正在多项联合治疗中进行研究。HDAC抑制剂也正在评估用于治疗许多非癌症疾病，包括神经系统疾病、病毒性疾病、神经肌肉疾病、肺部疾病和炎症性疾病。在本章中，将讨论HDAC抑制剂的临床应用，重点是血液系统和实体瘤恶性肿瘤的治疗选择。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤

HDAC抑制剂已被证明对血液系统恶性肿瘤患者具有临床疗效，包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)。这并不奇怪，因为HDACs已被证明在血液系统恶性肿瘤患者中发生的多种常见易位(如AML1/ETO融合蛋白)中发挥作用[22]。目前有四种HDAC抑制剂被美国食品药品监督管理局(FDA)专门批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。伏立诺他于2006年被批准用于治疗CTCL，随后是罗米地辛(2009年用于CTCL；2011年用于PTCL)、贝利司他(2014年用于PTCL)和帕比司他(2015年用于MM)。尽管HDAC抑制剂在治疗其他血液系统恶性肿瘤的临床试验中取得了有希望的结果，但HDAC抑制剂作为单一药物的疗效并不显著。目前正在进行大量临床试验，以评估它们与其他治疗方法联合使用时的治疗潜力。

伏立诺他(Zolinza，辛二酰苯胺异羟肟酸)

伏立诺他(Vorinostat)是一种异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可靶向I类、II类和IV类HDAC。口服剂量为 时，它耐受性良好，并可使外周血单核细胞(PBMC)中乙酰化生物标志物显著增加[14,23 - 25]。2006年，伏立诺他被批准作为一种治疗药物，用于至少接受过两种系统性治疗的复发性、进行性或持续性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者[24]。针对各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者的早期临床试验表明，伏立诺他通过静脉或口服给药总体耐受性良好(表40.2)[26,27]。虽然耐受性良好，但伏立诺他作为单一药物在急性髓系白血病(AML)[28]和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)[29]中尚未显示出有效性。尽管如此，伏立诺他已被证明可增强血液系统癌症中传统药物和研究性药物的抗肿瘤活性。例如，一项针对外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的伏立诺他与CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)的I期试验显示，2年无进展生存率(PFS)为79%[30]。此外，一项针对AML或骨髓增生异常综合征(MDS)患者的伏立诺他、伊达比星和阿糖胞苷的II期试验显示，总体客观缓解率为85%，其中76%达到完全缓解，9%达到完全缓解但血小板恢复不完全[31]。虽然将患者随机分配接受伊达比星和阿糖胞苷联合或不联合伏立诺他治疗的III期试验结果尚未公布，但值得注意的是，该研究提前终止了伏立诺他治疗组(NCT0182333)。

由于组蛋白去乙酰化和DNA高甲基化在癌症的基因调控中均起着关键作用，因此组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂有时会与DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂(如地西他滨)联合使用，以改变驱动异常基因表达的信号通路，并使癌细胞对后续化疗更敏感。在一项II期研究中，对于复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者，先联合使用地西他滨和伏立诺他，然后进行化疗，在这一经过大量治疗的人群中总体缓解率达到了46.2%[32]。同样，一项针对AML患者联合使用地西他滨和伏立诺他的II期研究显示，总体缓解率为23%，同时给药方案的缓解率似乎高于序贯给药方案[33]。在既往未接受过治疗的患者中，与单用历史数据中地西他滨的缓解率相比，地西他滨联合伏立诺他的缓解率更高(分别为29%和18%)[34]。

伏立诺他通过降解缺氧诱导因子 - 1 、使热休克蛋白90(Hsp90)失活和降解蛋白激酶B(Akt)来抑制多条信号通路的能力，使其成为与硼替佐米联合用于多发性骨髓瘤(MM)患者试验的有吸引力的药物。在既往接受过治疗的MM患者中，一项IIb期研究显示，142名患者中有16名出现部分缓解或更好的缓解，客观缓解率为11%[35]。然而，在非难治性MM患者中，与安慰剂联合硼替佐米治疗相比，联合治疗使无进展生存期(PFS)延长了0.8个月，这表明缓解并不持久[36]。在病情不太严重的MM患者群体中，这种无进展生存期的微小差异的临床意义尚不清楚。总体而言，伏立诺他的毒性特征可接受，不良反应为低级别。

帕比司他(Farydak，LBH589)

帕比司他是一种高效的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在一项针对各种实体瘤或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者的大型I期试验中，部分CTCL患者接受了帕比司他治疗，10名患者中有7名出现了缓解[37]。除CTCL外，其他恶性肿瘤患者未观察到客观缓解[38]。在一项针对血液系统恶性肿瘤患者(其中15名患者中有13名患有急性髓系白血病(AML))的研究中，帕比司他给药与心脏毒性相关，主要表现为心电图改变[39]。许多研究正在进行广泛的心脏传导评估，但迄今为止，心脏毒性的关联性尚不明确。

表40.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤的临床试验

AML，急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia)；ATRA，全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)；CHOP，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)；CTCL，皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)；MDS，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes)；MM，多发性骨髓瘤(multiple myeloma)；PTCL，外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)；对自体干细胞移植复发或难治(RR to ASCT，relapsed or refractory to autologous stem-cell transplantation)。

在接受过大量预处理、对自体干细胞移植复发或难治的霍奇金淋巴瘤患者中，已观察到帕比司他单药治疗有前景的活性[40]。129例患者中有96例出现肿瘤缩小，35例患者达到客观缓解。在一项针对难治性CTCL患者的II期试验中，无论患者之前是否接受过蓓萨罗汀治疗，帕比司他单药治疗也显示出抗肿瘤活性[41]。

由于帕比司他可调节几种调控癌细胞存活、血管生成和免疫的细胞机制，因此它已与其他药物联合使用以增强抗肿瘤活性。在一项针对接受过大量预处理、对硼替佐米耐药的MM患者的II期试验中，帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗的总体缓解率为34.5%，包括1例接近完全缓解和18例部分缓解[42]。在一项针对复发/难治性MM患者的更大规模III期试验中，与安慰剂、硼替佐米和地塞米松相比，三药联合治疗使无进展生存期(PFS)有临床意义的显著延长[43]。虽然两组达到总体缓解的患者比例相似，但帕比司他组达到接近完全缓解或完全缓解的患者比例高于安慰剂组。这两项研究证实了帕比司他、硼替佐米和地塞米松对硼替佐米耐药疾病患者的疗效，进一步验证了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制对MM患者的益处。帕比司他联合硼替佐米已获得有条件批准，用于至少接受过两种既往标准治疗(包括硼替佐米和一种免疫调节药物)的MM患者。

罗米地辛(Istodax，去乙酰化酶抑制剂，FK228)

罗米地辛已显示出对人类癌细胞系以及小鼠体内人类肿瘤的强大体外和体内细胞毒活性，而对正常细胞的细胞毒性极小。在一项I期试验的病例报告中，一名PTCL患者接受罗米地辛治疗后完全缓解，三名CTCL患者部分缓解[44]。该病例报告中的显著疗效促使开展了一项针对CTCL患者的更大规模II期研究[45]。该试验显示缓解率为34%，包括4例完全缓解、20例部分缓解和26例疾病稳定[45]。另一项针对接受过预处理的CTCL患者的罗米地辛单药治疗II期研究证实了其活性，并支持美国食品药品监督管理局(FDA)批准罗米地辛用于这些患者群体[46]。同样，一项针对接受过既往治疗的PTCL患者的罗米地辛II期试验显示总体缓解率为38%，缓解持续时间中位数为8.9个月[47]。因此，罗米地辛已获FDA批准用于至少接受过一种既往全身治疗的CTCL患者以及接受过一种既往治疗的PTCL患者。

恩替诺特(MS - 275，SND - 275)

恩替诺特是一种特异性抑制I类HDAC的苯甲酰胺，半衰期相对较长[48,49]。试验表明，接受恩替诺特治疗的血液系统恶性肿瘤患者有显著的生物学活性[50]。然而，恩替诺特单药治疗的疗效仍然有限 。在一项针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤的恩替诺特单药治疗II期研究中，总体缓解率较低(12%)[51]。尽管如此，在这一接受过大量预处理的人群中，51%的患者从恩替诺特治疗中获得了临床益处(完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定)。虽然恩替诺特显示出良好的耐受性，适合联合用药，但研究人员指出，可能需要降低剂量以减轻血液学毒性。总体而言，良好的耐受性、作用机制以及与免疫治疗的潜在协同作用支持进一步探索恩替诺特与其他新型药物(如PD - 1/PD - L1抑制剂)的联合应用。

丙戊酸

丙戊酸(Valproic acid)是一种脂肪族短支链脂肪酸，直到最近才被确定为一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂[52]。丙戊酸已在骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者中作为单一疗法或与其他治疗方法联合进行了研究。一项针对MDS或继发于MDS的AML患者的丙戊酸单药治疗或与全反式维甲酸(ATRA)联合治疗的II期试验报告称，丙戊酸单药治疗组的缓解率接近 [53]。有趣的是，从试验开始就同时接受丙戊酸和ATRA治疗的患者均未显示出临床反应，这表明丙戊酸预处理可能是两种药物产生协同作用所必需的[53]。然而，另一项针对AML或MDS患者的丙戊酸和ATRA序贯治疗的II期研究则反对这一解释[54]。在该试验中，所有血液学效应都必须归因于丙戊酸，因为这些效应在ATRA加入预定治疗方案之前就已出现，而且停用ATRA并未改变血液学参数。

最近，一项针对不适合常规化疗的AML患者的丙戊酸联合间歇性ATRA和小剂量阿糖胞苷的II期研究表明，这种联合治疗耐受性良好[55]。此外，部分患者出现了疾病稳定且外周血正常细胞计数改善的情况。有趣的是，丙戊酸血清水平并不能区分无反应者和疾病稳定者，这表明它可能不是一个良好的生物标志物。虽然在AML患者中，缓解在历史上非常罕见，但这项研究中有两名患者完全缓解，这表明与细胞毒性药物联合使用可能会增强丙戊酸和ATRA的抗白血病作用。

由于白血病中经常出现异常的DNA甲基化，因此DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂是与HDAC抑制剂联合使用的有吸引力的药物。因此，丙戊酸通常与阿扎胞苷联合用于治疗MDS和AML，并且常常会加用ATRA[56]。但由于一项随机对照研究尚未解决这个问题，联合治疗是否优于单药治疗仍不清楚。同样，一项评估地西他滨与丙戊酸联合在白血病细胞系中作用的临床前研究表明，这种联合具有协同活性[57]。然而，最近一项针对MDS或AML患者的地西他滨联合或不联合丙戊酸的II期研究指出，加用丙戊酸并未改善预后，这表明在联合治疗中可能需要使用不同的HDAC抑制剂或不同的治疗方案[58]。

贝利司他(Belinostat，Beleodaq，PXD101)

目前有许多临床试验正在进行，以研究贝利司他(一种异羟肟酸)单独或与其他治疗方式联合治疗血液系统恶性肿瘤患者的疗效。在第一项针对晚期血液系统肿瘤患者的贝利司他I期研究中，在经过大量预处理的患者群体中未观察到完全缓解或部分缓解。尽管如此，有五名患者实现了疾病稳定，其中包括两名弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者、一名多发性骨髓瘤(MM)患者和两名慢性髓系白血病患者[59]。

最近，对贝利司他单药治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者的疗效和安全性进行了评估[60]。客观缓解率分别为25.0%(PTCL)和13.8%(CTCL)，两个队列的患者对治疗耐受性良好。鉴于复发/难治性PTCL或CTCL患者没有标准治疗方法且预后非常差，贝利司他有意义的临床活性令人鼓舞。再加上贝利司他良好的安全性，促使开展了一项针对复发/难治性PTCL患者的更大规模的II期试验[61]。这项研究显示总体缓解率为25.8%，中位缓解持续时间为13.6个月，持续缓解时间最长的患者达到 个月。其安全性表明，它可以与其他治疗方案联合使用，以进一步改善PTCL患者的预后。完全且持久的缓解以及可控制的毒性使得贝利司他于2014年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)针对该适应症的批准[60]。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在实体瘤治疗中的应用

尽管组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在治疗血液系统肿瘤方面已取得临床成功，但许多正在进行的研究仍在探索其治疗实体肿瘤恶性疾病的最佳方案。临床前实验表明，HDAC抑制剂可诱导实体肿瘤癌细胞系发生细胞周期停滞、分化和凋亡[16]。在小鼠异种移植模型中，使用HDAC抑制剂治疗可缩小肿瘤体积，并抑制血管生成和转移[16]。最近，HDAC抑制剂和表观遗传修饰剂因其对免疫调节细胞的作用以及与免疫疗法和检查点抑制剂联合使用的潜力而受到关注[14]。

与在血液系统恶性肿瘤中的应用类似，实体肿瘤患者对HDAC抑制剂的耐受性较好。最常见的毒性反应包括恶心、呕吐、厌食、腹泻、疲劳、中性粒细胞减少和血小板减少。大多数毒性反应在药物累积暴露时更为明显。有报道称，罗米地辛[62]和其他HDAC抑制剂会导致心脏节律异常；然而，最近一项旨在确定伏立诺他超治疗剂量( )导致QT间期延长风险的研究并未发现心脏毒性(如QT间期延长或心律失常)风险增加[63,64]。

HDAC抑制剂在实体肿瘤中的疗效不如在血液系统恶性肿瘤中显著。一期临床试验数据显示，治疗诱导的外周血单个核细胞(PBMCs)乙酰化发生在药理学水平，且PBMCs中的乙酰化与肿瘤中的乙酰化相关[23]。然而，在这些早期小型试验中，尚未明确乙酰化与肿瘤反应之间的关联[65]。需要进一步研究来确定乙酰化是否是诱导肿瘤反应所需的靶基因和蛋白质修饰的必要且充分条件。

HDAC抑制剂在实体肿瘤中的活性有限，可能还与累积毒性的频繁发生有关，这限制了无中断的长期用药，并要求对许多患者进行剂量调整。此外，大多数HDAC抑制剂的药代动力学半衰期较短，进一步影响了现有药物的治疗窗。多项临床前体外和异种移植研究表明，HDAC抑制剂对肿瘤生长和分化的作用在停药后是可逆的；因此，持续用药可能实际上是必要的[66]。这些因素中的部分或全部可能导致这些药物单药使用时临床疗效有限(表40.3)。

临床前数据显示，HDAC抑制剂与其他抗癌疗法联合使用时，在实体肿瘤中的疗效有所提高。因此，目前有多项临床试验正在研究HDAC抑制剂与其他疗法联合治疗实体肿瘤的益处。

表40.3 HDAC抑制剂单药治疗实体肿瘤的临床试验

CRPC，去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer)；GBM，多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)；MBC，转移性乳腺癌(metastatic breast cancer)；NSCLC，非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer)；RCC，肾细胞癌(renal cell carcinoma)；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck)。

伏立诺他(Zolinza，辛二酰苯胺异羟肟酸)

伏立诺他在实体瘤中的疗效正在不同环境和肿瘤类型中进行研究。一项伏立诺他治疗复发性多形性胶质母细胞瘤的II期试验报告了适度的单药疗效，52名患者中有9名在6个月时病情稳定[67]。然而，在乳腺癌[68]、头颈部癌[69]、非小细胞肺癌(NSCLC)[70]和前列腺癌[71]的II期试验中，单药使用伏立诺他治疗实体瘤未达到临床反应。

临床前数据表明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，特别是伏立诺他，可使染色质解聚，从而增加对DNA损伤化疗药物的接触，如拓扑异构酶抑制剂、核苷、顺铂和顺铂衍生物[72]。许多使用这些联合疗法的临床试验结果令人鼓舞。一项将伏立诺他与5 - 氟尿嘧啶(5 - FU)、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)联合用于难治性结肠癌患者的I期试验确定了伏立诺他与FOLFOX联合使用的最大耐受剂量(口服300毫克，每2周服用1周，每日两次)[73]。一项将伏立诺他与5 - FU前药卡培他滨联合用于晚期实体瘤患者的I期试验报告，28名患者中有4名(14%)出现部分缓解，1名未确认的完全缓解，18名患者(64%)病情稳定[74]。

临床前数据还显示，HDAC抑制剂与卡培他滨联合使用在结直肠癌和乳腺癌中产生协同抗增殖和促凋亡作用[75,76]。最近，一项伏立诺他联合卡培他滨和顺铂治疗晚期胃癌患者的I期试验已完成[77]。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为7.1个月和18.0个月，总缓解率为 ，表明这种联合疗法可行，建议在晚期胃癌中进一步研究。

对HDAC6有效的HDAC抑制剂可导致微管蛋白乙酰化，从而使细胞对有丝分裂抑制剂(如紫杉醇)敏感[78]。值得注意的是，一项将伏立诺他与紫杉醇和卡铂联合用于晚期实体瘤患者的I期研究显示，25名患者中有11名(44%)出现部分缓解，其中10名为非小细胞肺癌患者，7名患者病情稳定[79]。随后一项在非小细胞肺癌中进行的随机双盲II期试验报告，接受HDAC抑制剂联合治疗的患者缓解率高于单纯化疗[80]。添加伏立诺他增加了毒性，扩展的随机III期试验因在计划的中期分析中未达到疗效终点而停止(NCT00473889)。

已证明HDAC抑制剂可逆转对经典化疗药物的耐药性。伏立诺他在一项II期临床试验中显示出令人鼓舞的活性，可逆转在芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者对他莫昔芬的耐药性。这种联合疗法耐受性良好，客观缓解率为19%，43名额外患者中有9名(21%)病情稳定超过6个月[81]。临床前数据显示，在非小细胞肺癌的体外模型中，伏立诺他通过增加活性氧来逆转对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼的耐药性[82]。一项针对TKI治疗进展后表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌患者的I/II期试验表明，尽管伏立诺他和厄洛替尼联合疗法耐受性良好，但缓解率较低，不鼓励对这种联合疗法进行进一步研究 。

一项I/II期试验表明，伏立诺他(vorinostat)与吉非替尼(gefitinib)联合使用在既往接受过治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中耐受性良好。虽然该联合疗法在未经过筛选的患者群体中并未改善治疗结局，但生物标志物分析表明，这种联合疗法可能对表皮生长因子受体(EGFR)突变的NSCLC患者更有效。事实上，在这组患者中观察到了更高的缓解率和更长的生存期，这可能归因于伏立诺他的加入[84]。由于需要进一步的研究来证实这种联合治疗的益处，一项新的I期试验(NCT02151721)目前正在招募EGFR突变的NSCLC患者，希望通过添加伏立诺他来逆转EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂还靶向低氧诱导因子 - 1(HIF - 1)转录因子，并与血管生成抑制剂(如贝伐珠单抗(Avastin)和索拉非尼)协同作用[85]。在一项I期试验中，伏立诺他与贝伐珠单抗联合用于晚期透明细胞肾癌患者，外周血单个核细胞(PBMCs)中乙酰化生物标志物增加。三名患者(12%)病情稳定[86]。一项II期试验将伏立诺他与紫杉醇和贝伐珠单抗联合用于转移性乳腺癌(MBC)患者，报告客观缓解率为55%，30%的患者病情稳定至少24周[87]。一项伏立诺他联合贝伐珠单抗用于复发性胶质母细胞瘤的I期试验显示出令人鼓舞的结果，生存期和无进展生存期(PFS)得到改善，两名患者入组后存活了近2年。尽管入组患者数量有限，但结果表明应进一步研究这种联合治疗以明确其疗效[88]。相反，在一项招募复发性胶质母细胞瘤患者的II期试验中，伏立诺他与蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合使用并未改善PFS，导致试验提前终止[89]。

HDAC抑制剂作为表观遗传学药物具有广泛的作用，包括改变肿瘤免疫、肿瘤相关抗原以及调节主要组织相容性复合体(MHC)分子[14]。伏立诺他可诱导肿瘤细胞凋亡，刺激抗原呈递细胞(APCs)摄取死亡的肿瘤细胞，当与增强宿主抗肿瘤免疫反应并促进APCs功能的抗体联合使用时，可导致免疫原性细胞死亡并根除实体瘤[14]。基于此，多项临床试验正在评估HDAC抑制剂与免疫疗法的联合应用，尤其关注免疫检查点抑制剂。目前，I/II期试验正在将伏立诺他与抗程序性死亡蛋白 - 1(PD - 1)抗体帕博利珠单抗联合用于复发性头颈部鳞状细胞癌或唾液腺癌患者，以及晚期肾癌或尿路上皮细胞癌患者(分别为NCT02538510和NCT02619253)。此外，HDAC抑制剂已被证明可调节PD - 1/程序性死亡配体 - 1(PD - L1)通路[14]。一项随机II期临床试验正在测试伏立诺他通过与帕博利珠单抗和他莫昔芬联合使用，在雌激素受体(ER) 晚期激素治疗耐药的MBC患者中引发免疫反应的能力(NCT02395627)[90]。

帕比司他(Farydak，LBH589)

作为单药治疗，帕比司他在实体瘤中显示出中等疗效。在一项I期试验中，对静脉注射帕比司他治疗实体瘤进行了评估。14名患者中有6名病情稳定至少4个月，但未观察到完全缓解或部分缓解。所有患者均出现血小板减少症，且症状迅速缓解，严重程度取决于帕比司他的剂量和基线血小板计数[91]。在一项II期试验中，在接受血管生成抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂治疗后疾病进展的转移性或局部不可切除的透明细胞肾癌患者中，未观察到帕比司他的活性[92]。

尽管帕比司他在血液系统恶性肿瘤中显示出有前景的活性，但其在实体瘤中的应用仍存在争议，其疗效主要在与其他治疗药物联合使用时进行研究。一项I期试验将帕比司他与曲妥珠单抗(一种靶向人表皮生长因子受体2(Her2/Neu)受体的单克隆抗体)联合用于既往曲妥珠单抗治疗后疾病进展的乳腺癌患者，初步结果令人鼓舞。两名患者肿瘤缩小，32%的患者病情稳定。此外，观察到的剂量限制性毒性极小[93]。一项将帕比司他与分次立体定向再放疗联合用于治疗胶质瘤的I期试验也显示出有前景的结果[94]。

在一项针对肉瘤扩展队列的I期试验中，帕比司他(panobinostat)与表柔比星(epirubicin)联合用于实体瘤患者[95]。联合治疗耐受性良好，在20例既往接受蒽环类药物治疗后进展的肉瘤患者中，有12例从该联合治疗中获益。相关研究表明，组蛋白乙酰化的变化以及中性粒细胞计数的相应减少与临床获益相关，可进一步评估其作为预测生物标志物的价值。然而，在一项II期试验中，将帕比司他与贝伐珠单抗(beva - cizumab)联合用于治疗胶质母细胞瘤时，与贝伐珠单抗单药治疗相比，该联合治疗并未显著改善无进展生存期(PFS)[96]。此外，帕比司他的免疫调节疗效正在与抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA - 4)抗体伊匹木单抗(ipilimumab)联合进行试验(NCT02032810)。

罗米地辛(Istodax，去乙酰化酶抑制剂，FK228)

与该类别的其他药物类似，在转移性结肠癌[97]、肺癌[63]、肾癌[98]和前列腺癌[99]的II期试验中，罗米地辛单药治疗的临床反应极小。在一项涉及实体瘤的I期试验中，发现罗米地辛剂量为 时耐受性良好，并可导致外周血单个核细胞(PBMCs)中的组蛋白乙酰化。共招募了28例患者，尽管罗米地辛单药治疗没有客观反应，但有9例患者病情稳定。这表明该给药方案可能有助于开展实体瘤的联合治疗研究[100]。

罗米地辛与吉西他滨联合用于实体瘤治疗时，会增加血液学毒性，7%的患者达到部分缓解。大多数患者病情稳定，乳腺癌患者取得了令人关注的结果[101]。

临床前研究表明，DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联合使用可协同重新表达抑癌基因，并在异种移植模型中抑制肿瘤生长。最近，表观遗传调节剂已被证明可调节参与病毒反应的基因[14]。在此基础上，一项口服阿扎胞苷(5 - azacitidine)和罗米地辛的I期剂量递增试验目前正在评估该联合疗法在晚期实体瘤中的疗效，同时设有病毒介导的癌症和脂肪肉瘤扩展队列(NCT01537744)[102]。此外，一项I期试验目前正在研究表观遗传调节剂(如罗米地辛和口服阿扎胞苷)是否能增强派姆单抗(pembrolizumab)在微卫星稳定的晚期结直肠癌中的疗效(NCT02512172)。事实上，最近的临床前体内数据已证实，罗米地辛能够增加肿瘤、T细胞和巨噬细胞中趋化因子的表达，增加T细胞浸润和T细胞依赖性肿瘤消退。与程序性死亡受体1(PD - 1)阻断剂联合使用时，该联合疗法可增强肿瘤浸润 细胞的活化[103]。

恩替司他(MS - 275，SND - 275)

恩替司他耐受性良好，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中均显示出有前景的治疗潜力[48 - 50,104]。在这些研究中，未观察到完全缓解，但患者常出现病情长期稳定的情况。甚至有部分缓解和疾病缓解的情况，包括1例转移性黑色素瘤患者在研究中持续治疗超过5年[104]。同样，在一项评估恩替司他治疗预处理后转移性黑色素瘤的II期研究中，28例患者中有7例病情稳定，但未观察到客观反应[105]。

目前正在进行多项评估恩替司他(entinostat)联合疗法的I期和II期试验。在一项小型的I/II期研究中，阿扎胞苷(azacitidine)与恩替司他联合使用，在少数经过广泛预处理的复发性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出了疗效。尽管只有 的患者出现了客观缓解，但抗肿瘤反应非常显著，这表明有必要进一步研究这种联合疗法。值得注意的是，在这项试验中，使用的阿扎胞苷剂量远低于最大耐受剂量，以便在避免长期治疗毒性的同时发挥该药物的表观遗传活性[106]。目前，这种表观遗传联合策略正在一项随机II期试验中对晚期非小细胞肺癌患者在化疗前进行研究，在该试验中，恩替司他和阿扎胞苷在经典化疗药物(如盐酸伊立替康、盐酸吉西他滨、多西他赛和培美曲塞二钠)之前给药(NCT01935947)。这种联合疗法也在其他实体瘤中进行了研究。一项多中心II期临床试验评估了这种联合疗法对晚期乳腺癌女性患者的疗效，结果显示该联合疗法对晚期三阴性乳腺癌(TNBC)无临床活性，但对 乳腺癌有较好的疗效[107]。在一项转移性结直肠癌的II期研究中也观察到了类似的结果，联合治疗未观察到缓解[108]。在一项针对既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者的随机II期试验中，即使与厄洛替尼联合使用也得到了阴性结果[109]。

2013年，恩替司他与依西美坦(exemestane)联合用于治疗激素治疗耐药性乳腺癌，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法认定。根据II期ENCORE 301研究的结果，恩替司他显示出逆转晚期 乳腺癌患者对激素疗法耐药性的潜力[110]。这促使其在III期试验E2112中进行评估，该试验目前正在招募患者(NCT02115282)[111]。

与其他组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂类似，人们对恩替司他的免疫调节活性越来越感兴趣[14]。在随机II期ENCORE 301试验的相关性分析中，在激素受体阳性乳腺癌患者中，恩替司他与芳香化酶抑制剂依西美坦联合使用时，可诱导髓系来源的抑制细胞(MDSCs)减少，并增加单核细胞上人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)的表达，而不改变CD8/CD4 T细胞的比例[112]。体外实验表明，低剂量的恩替司他可在转录水平上降低调节性T细胞(Treg)叉头框蛋白P3(Foxp3)的表达[113]。此外，当恩替司他与阿扎胞苷以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和抗程序性死亡蛋白1(PD-1)抗体联合使用时，在CT26结直肠肿瘤和4T1转移性乳腺癌(MBC)小鼠模型中观察到了显著的肿瘤抑制作用。表观遗传修饰剂可降低FoxP3 Treg，尤其是恩替司他能够减少循环中的粒细胞性MDSCs，这些细胞可直接抑制 细胞的功能[114]。目前，有三项临床试验正在测试恩替司他与免疫疗法的联合应用。一项I期试验(NCT02453620)在不可切除的人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌患者中联合使用恩替司他、纳武利尤单抗和伊匹木单抗；一项II期研究(NCT01928576)在非小细胞肺癌患者中联合使用恩替司他、阿扎胞苷和纳武利尤单抗；还有一项I/II期试验(NCT02437136)在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中联合使用帕博利珠单抗和恩替司他。

丙戊酸

许多试验评估了丙戊酸作为单一药物在各种实体瘤环境中的疗效，但临床结果仍不明确。

一项I期试验评估了丙戊酸在晚期癌症中的安全性，结果显示未观察到客观缓解，只有一小部分患者病情稳定[115]。

主要在联合疗法中进行评估时，丙戊酸(valproic acid)在不同类型的实体瘤中显示出了有前景的结果。在晚期实体瘤患者中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸与拓扑异构酶II抑制剂表柔比星(epirubicin)按特定顺序联合使用，41名患者中有9名(22%)出现部分缓解，16名患者(39%)病情稳定[116]。一项乳腺癌剂量扩展研究显示缓解率为50%[23]。当不同类别的表观遗传修饰剂，如HDAC抑制剂和去甲基化剂联合使用时，显示出了令人印象深刻的结果。在一项小型II期研究中，对局部晚期乳腺癌患者联合使用丙戊酸、肼屈嗪(hydralazine)、阿霉素(doxorubicin)和环磷酰胺(cyclophosphamide)，在总共入组的16名患者中，31%的患者达到完全缓解，50%的患者达到部分缓解[117]。另一项小型研究评估了在化疗中添加丙戊酸和肼屈嗪以克服难治性实体瘤的化疗耐药性。该研究显示，入组的15名患者中有12名获得临床益处，其中4名部分缓解，8名病情稳定。值得注意的是，从该疗法中获益的大多数患者患有卵巢癌[118]。重要的是要提到，在这两项研究中，丙戊酸都与肼屈嗪联合使用，肼屈嗪是一种相对较弱的非核苷类DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂[117,118]。

丙戊酸与卡培他滨(capecitabine)联合使用时也显示出协同效应，促进胸苷磷酸化酶的上调，胸苷磷酸化酶是负责将卡培他滨转化为活性 代谢物的关键酶[76]。目前正在一项I/II期试验中评估其与短程放疗和卡培他滨联合用于结直肠癌的疗效[119]。

几项I期临床试验已将HDAC抑制剂与地西他滨(decitabine)联合使用。丙戊酸和地西他滨用于非小细胞肺癌(NSCLC)时显示出强烈的血清去甲基化作用，在接受治疗的8名患者中有1名出现部分缓解[120]。随后一项涉及66名晚期癌症患者的I期试验将丙戊酸与5-氮杂胞苷(5-azacytidine)联合使用，显示出强烈的组蛋白H3乙酰化作用，以及外周血单个核细胞(PBMCs)DNA甲基化的总体降低。在该试验中，14名患者(25%)病情稳定4 - 6个月[121]。基于这些初步发现，HDAC抑制剂和地西他滨的联合使用值得进一步探索用于实体瘤的治疗。

贝利司他(Beleodaq，PXD101)

虽然贝利司他主要在血液系统疾病中进行研究，但一项针对晚期难治性实体瘤患者的I期试验显示，46名患者中有18名病情稳定。该研究纳入了患有结直肠癌、肾癌、黑色素瘤和其他各种实体瘤的患者。在最高耐受剂量下，一半患者的病情得到了稳定[122]。即使在复发性或难治性晚期胸腺上皮肿瘤患者中，也发现贝利司他有一定的活性[123]。当贝利司他与卡铂(carboplatin)联合用于耐药性卵巢癌时，在这部分患者中显示出的活性极小[124]。然而，当它与阿霉素联合用于软组织肉瘤时，联合用药在20名患者中有12名显示出疗效，值得进一步研究[125]。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非癌症疾病中的临床应用

作为治疗靶点，HDAC在各种疾病的治疗中引起了越来越多的关注。尽管主要在抗肿瘤环境中进行评估，但大量的临床前研究工作表明，HDAC抑制剂在治疗非癌症疾病方面具有潜力，包括神经肌肉疾病、心血管疾病、血液系统疾病、肺部疾病、感染性疾病和炎症性疾病[126 - 129]。最近，人们研究了HDAC抑制剂调节人类免疫缺陷病毒(HIV)潜伏期的能力，其通过诱导HIV整合位点的组蛋白去乙酰化以及引起非组蛋白蛋白修饰(如分别为 )直接和间接地发挥作用[130,131]。在本节中，我们将回顾HDAC抑制剂治疗非癌症疾病的临床试验结果，主要关注丙戊酸和苯丁酸盐，这两种药物已经过广泛的临床试验。

当前的治疗应用

丙戊酸

30多年来，丙戊酸(valproic acid)一直用于治疗癫痫疾病。除了作为抗惊厥药使用外，丙戊酸通常还被作为一线治疗药物，用于双相情感障碍患者躁狂症的预防和维持治疗，以及偏头痛的预防[132 - 134]。限制丙戊酸使用的一个主要因素是其致畸性。接受丙戊酸治疗的孕妇所生子女患重大先天性畸形的风险更高，如神经管缺陷、中线异常和脊柱裂，以及神经发育迟缓[135]。尽管丙戊酸在临床治疗神经系统疾病方面已得到广泛应用，但其治疗益处的细胞机制尚不清楚，其组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性对这些益处的贡献程度也不清楚。丙戊酸对这些不同神经系统疾病的治疗效果表明它能调节多个靶通路。此外，治疗反应可能会因治疗持续时间的不同而有显著差异。例如，立即短期服用丙戊酸可迅速暂时控制癫痫疾病，而要达到稳定情绪的完全效果则需要数天的治疗。此外，在长期治疗停止后，一些患者的抗癫痫、抗偏头痛和抗躁狂益处仍会持续[136]。与这种情况相符的一个有说服力的假设认为，丙戊酸的快速治疗作用是与关键生化通路成分直接相互作用的结果，而长期和持续的效果则是HDAC抑制以及随之而来的表观遗传调节和蛋白质表达改变的结果[136]。

苯丁酸盐

苯丁酸盐(Phenylbutyrate)是一种脂肪酸类HDAC抑制剂，靶向I类和IIa类HDAC，十多年来一直用于临床治疗尿素循环障碍[137]。然而，在这种治疗中，苯丁酸盐的疗效并非源于其HDAC抑制活性。相反，对于无法将谷氨酰胺代谢为尿素的患者，苯丁酸盐为氮排泄提供了另一条途径。苯丁酸盐在肝脏中代谢为苯乙酰辅酶A，并与谷氨酰胺结合，然后可以随尿液排出[137]。

丙戊酸和苯丁酸盐的临床评估

丙戊酸和苯丁酸盐在临床上的既定用途，以及它们在儿童和成人中相对较小的不良反应，使它们成为评估治疗与基因产物表达异常或乙酰化调节错误相关疾病患者时颇具吸引力的HDAC抑制剂。临床上已经对几种疾病进行了评估，包括囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症、血红蛋白病和HIV感染。

囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病，由氯离子通道蛋白——囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)发生突变引起，主要表现为黏液过度分泌和肺功能受损[138]。在两项小型随机、双盲、安慰剂对照研究中，对纯合F508del - CFTR突变的囊性纤维化患者使用苯丁酸盐进行治疗。在这两项研究中，患者的氯离子转运均有适度但具有统计学意义的改善，表明CFTR功能有所改善[139,140]。现在，大多数囊性纤维化患者使用针对特定突变的药物进行治疗，如针对G551D突变的Kalydeco(依伐卡托)和针对F508del突变的Orkambi(鲁玛卡托)，这些药物可以纠正错误折叠蛋白质的结构和功能。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，由运动神经元退化引起，导致肌无力和肌肉萎缩。最常见的SMA类型是由运动神经元存活基因1(SMN1)突变所致。第二个基因SMN2与SMN1几乎完全相同[141]。有假设认为，通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以诱导SMN2基因全长SMN的表达增加，从而弥补突变的SMN1。在一项初步的试点研究中，接受苯丁酸钠治疗3至9周的SMA儿童表现出运动功能增强[142]。以白细胞作为运动神经元的替代物，研究显示苯丁酸钠可提高SMN信使核糖核酸(mRNA)水平[143]。然而，在一项纳入107名SMA儿童的随机、双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂组相比，苯丁酸钠治疗并未观察到显著改善[144]。在丙戊酸治疗中，10名SMA突变携带者中有7名的外周血单个核细胞(PBMCs)中SMN mRNA和蛋白质水平升高，20名SMA患者中有7名的SMN2 mRNA水平升高[145]。在一项针对症状较轻的SMA(III/IV型)成年患者的小型研究中，经过8个月的丙戊酸治疗，观察到肌肉力量增强[146]。在一项II期试验中，对不同疾病严重程度的异质性受试者群体进行了丙戊酸治疗的耐受性和有效性研究[147]。42名患者中，27名患者的总体运动功能有所改善。然而，从全血纯化中未观察到SMN mRNA显著增加。主要在5岁及以下的II型SMA非行走能力患者中观察到益处。

由于临床前研究表明丙戊酸具有促进神经元保护的作用[148]，因此已经启动了多项试验，以评估该药物在治疗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症)中的应用。

HDAC抑制剂依赖的潜伏HIV再激活

最近，从潜伏感染细胞中激活病毒已成为根除HIV的一种有前景的治疗方法。在治疗HIV感染者方面已经取得了重大进展；然而，感染的 细胞中的潜伏状态阻碍了病毒的完全根除。HDAC活性与病毒潜伏有关，因此HDAC抑制剂可能有助于清除这种病毒储存库[149]。基迪(Keedy)等人发现HDAC2和HDAC3与HIV - 1启动子结合，当通过小干扰RNA(siRNA)使其表达降低时，病毒蛋白表达增加[150]。在一项试点研究中，对HIV感染者在接受高效抗逆转录病毒治疗的同时给予丙戊酸。在接受治疗的4名患者中，有3名患者的感染CD4 T细胞显著减少，平均减少75%，且治疗耐受性良好[151]。

目前正在进行各种临床试验，以测试HDAC抑制剂与其他策略联合使用，作为治愈HIV的一部分来激活潜伏病毒。在一项I/II期临床试验中，15名HIV患者在维持联合抗逆转录病毒治疗的同时，接受帕比司他治疗8周。帕比司他通过增加细胞相关的HIV RNA，在体内有效破坏了HIV的潜伏状态，但并未减少潜伏感染细胞的数量[152]。在一项试点研究中，使用伏立诺他也获得了类似的结果，在接受抑制性联合抗逆转录病毒治疗的患者中，90%的患者在服用伏立诺他后观察到细胞相关RNA显著增加[153]。因此，帕比司他和伏立诺他以及其他HDAC抑制剂，是未来旨在根除HIV的联合临床试验的有希望的候选药物。

HDAC抑制剂临床应用的结论与未来方向

HDAC抑制剂为治疗多种人类疾病提供了一种令人兴奋的方法，且副作用可以接受。这些药物在皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗方面的研发进展最为显著，几种HDAC抑制剂已在患者中显示出临床疗效，而其他治疗选择仍然有限。HDAC抑制剂在其他血液系统恶性肿瘤中也显示出疗效。然而，作为治疗实体肿瘤恶性疾病的单一药物，HDAC抑制剂的疗效较为有限。

目前正在开展相关工作，以开发更具特异性的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，改善其治疗窗并提高靶点识别能力，从而增强其疗效。此外，多项临床前和临床研究表明，在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中，HDAC抑制剂在许多新型生物疗法和化疗的靶点调节方面可能具有累加或协同作用。这些策略包括通过HDAC和DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂和抗雌激素等对组蛋白和非组蛋白靶点进行联合表观遗传调控。使用HDAC抑制剂的有前景的临床证据还来自针对非癌症疾病(如脊髓性肌萎缩症和HIV感染)的临床试验。临床上使用丙戊酸和苯丁酸盐的经验表明，它们的毒性有限，因此为评估HDAC抑制在治疗各种疾病中的益处提供了有吸引力的选择。

当前HDAC抑制剂的局限性之一是其组织和药物特异性作用，以及因脱靶效应导致的治疗窗相对较窄。许多靶向效应依赖于目前仍知之甚少的宿主因素，而且各个HDAC之间的相互冗余性需要进一步研究。许多HDAC抑制剂对生物靶点的作用需要持续给药，因为停药后作用会逆转。仔细筛选特定患者也将对未来HDAC抑制剂的临床试验产生重大影响，尤其是在癌症治疗方面。此外，为了最大限度地提高这些药物的临床疗效，需要进一步探索对HDAC抑制剂产生耐药性的机制[154]。目前已经在收集一些可能与HDAC抑制剂耐药性相关的潜在标志物的证据。确定最易受HDAC抑制剂治疗影响的癌症的具体类型和分级，也将有助于选择最可能产生反应的患者。

进一步深入了解调控HDAC抑制作用的分子机制，有助于设计更具特异性和效力的药物，开发更具选择性的HDAC抑制剂可能会在未来提高其疗效。认识到特定HDAC在发挥HDAC抑制剂预期效果中的具体作用，以及它们与其他疗法的协同作用，将有助于开发出更好、更有效的药物。几种HDAC抑制剂的获批支持了它们在癌症治疗中的应用，未来，它们作为单独或与多种其他疗法联合的新型治疗策略的适用性无疑将得到拓展。

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* 这些作者对本章的撰写贡献相同。 ↑