蘑菇提取物与葡萄籽提取物联合对人膀胱癌细胞抗癌作用的增强
发布时间：
2025-07-15 11:30
国际标准连续出版物编号2639 - 8478
蘑菇提取物与葡萄籽提取物联合对人膀胱癌细胞抗癌作用的增强
贾森·埃利亚古奥夫、尼基尔·戈帕尔、阿什利·迪克森、穆罕默德·乔杜里和小野千辅*
美国纽约医学院泌尿外科，瓦尔哈拉，纽约10595
*通讯作者:
小野千辅，美国纽约医学院泌尿外科，瓦尔哈拉，纽约10595
收稿日期:2021年5月28日；接受日期:2021年7月5日
引用:埃利亚古奥夫J，戈帕尔N，迪克森A等。蘑菇提取物与葡萄籽提取物联合对人膀胱癌细胞抗癌作用的增强。癌症科学研究。2021；4(2):1 - 7。
摘要
背景:在美国，膀胱癌是仅次于前列腺癌的第二大泌尿外科癌症，但目前尚未建立起几种有效且令人满意的治疗方案。在我们寻找具有抗癌活性的天然药物时，我们发现了两种天然产物，即蘑菇提取物(PL)和葡萄籽提取物(GSP)。因此，我们研究了这两种提取物的组合是否能进一步增强对膀胱癌细胞的抗癌作用。
材料与方法:人膀胱癌细胞T24分别用PL、GSP或它们的组合进行处理，通过MTT法测定细胞活力。为了探究抗癌机制，通过脂质过氧化(LPO)测定评估氧化应激的严重程度，通过酶促测定确定表观遗传调节因子的活性，并通过蛋白质免疫印迹分析检测凋亡调节因子。
结果:单独使用PL和GSP时，在 和 浓度下分别导致细胞活力降低 和 。当相同浓度的PL和GSP组合使用时，细胞活力以协同方式急剧降低至仅 (约降低85%)。同时，通过LPO测定评估，PL/GSP组合导致氧化应激增加 倍。PL/GSP组合分别使DNA甲基转移酶和组蛋白脱乙酰酶的活性显著降低 和 。此外，蛋白质免疫印迹分析显示，组合使用时抗凋亡调节因子bcl - 2下调，而促凋亡调节因子Bax上调，这意味着诱导了细胞凋亡。
结论:本研究表明，PL和GSP的组合可协同诱导T24细胞活力显著降低(约85%)，显示出抗癌作用的广泛增强。这种显著效果伴随着氧化应激增加、染色质修饰以及最终的细胞凋亡。因此，PL/GSP组合可能为膀胱癌提供一种更有效、更安全的治疗方案。
关键词
抗癌；膀胱癌；氧化应激；桑黄；原花青素
引言
在美国，膀胱癌是仅次于前列腺癌的第二常见泌尿系统恶性肿瘤[1]。大多数膀胱癌表现为浅表性(80%)，15%为浸润性癌，5%为转移性疾病[2]。目前，尿路上皮细胞癌(UCC)是最常见的原发性膀胱肿瘤:据估计，今年(2021年)有84,000例新病例和17,000例死亡[1]。尽管内镜经尿道切除术(TUR)常作为主要治疗方法，但60%-70%的患者会在5年内复发，约25%会进展为肌层浸润性疾病[3]。因此，当前的治疗目标是预防多次复发以及进展为更晚期的浸润性疾病。除化疗外，膀胱内灌注卡介苗(BCG)，一种减毒牛分枝杆菌菌株，是目前可用于高级别和复发性浅表性膀胱癌及原位癌(CIS)的最有效免疫疗法[4]。话虽如此，BCG治疗的副作用很常见:90%的患者会发生膀胱炎，约30%的患者会出现血尿，其他潜在不良反应(发热、过敏反应、败血症等)仍不能排除。因此，这些缺点限制了其在临床实践中的应用，需要一种更安全、更有效的治疗方式，且副作用更少。
各种天然产物/药剂的药用价值受到了更多公众关注[5]。这些包括草药、蘑菇、花朵、水果、植物种子、海藻、藻类、茶、树皮、鲨鱼软骨等。我们对一种久负盛名的药用蘑菇——桑黄(Phellinus linteus，PL)特别感兴趣。几个世纪以来，PL在亚洲国家一直被用于预防/治疗诸如胃肠功能紊乱、腹泻、出血、类风湿性关节炎和癌症等疾病[6]。为了将其开发为抗癌治疗药物，人们对PL进行了深入的科学和医学研究。这些研究表明，PL具有抗肿瘤、免疫调节、抗血管生成和抗氧化特性[7-10]。
事实上，其抗肿瘤或抗癌活性已在多种癌症和肿瘤的体外和体内实验中得到证实，包括前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和白血病[11-17]。因此，PL的这种潜在作用也有可能为膀胱癌提供替代治疗选择。
此外，原花青素是水果、蔬菜、坚果、种子、花朵和树皮中天然存在的植物多酚生物黄酮[18]。它们被认为是天然抗氧化剂，具有对抗氧化应激或有害自由基的生物学、药理学和化学保护特性[18-20]。例如，原花青素可显著降低过氧化氢诱导的氧化应激，保护培养的巨噬细胞和神经活性PC-12细胞免受致命自由基攻击[20]。它们还具有抗菌、抗病毒、抗炎和血管舒张作用[20]。
特别地，一种独特的葡萄籽原花青素(GSP)已得到广泛研究:它是从红葡萄籽中提取的标准化水-乙醇提取物，主要活性成分是低聚原花青素，其中二聚体占54%、三聚体占13%、四聚体占7%、单体占6%，还含有其他黄酮类化合物[19]。这种GSP已被证明在体外对包括乳腺癌、肺癌和胃癌在内的几种恶性肿瘤具有抗癌(细胞毒性)作用[21]。
因此，我们研究了PL、GSP或它们的组合在体外对人膀胱癌细胞是否具有更好的抗癌作用，并探索了这种抗癌机制以加深理解。
材料与方法
细胞培养
人膀胱癌细胞T24源自一名尿路上皮癌患者，购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。细胞培养于含有 胎牛血清、青霉素( )和链霉素 的RPMI 1640培养基中。实验时，将T24细胞以初始细胞密度 个细胞/毫升接种于6孔板( )或T-75培养瓶(10毫升)中，并用桑黄提取物(PL；蘑菇智慧公司，新泽西州东卢瑟福)、葡萄籽原花青素(GSP；干溪营养公司，加利福尼亚州莫德斯托)或二者组合进行培养。然后按照下述MTT法在特定时间测定细胞活力。
MTT法
抗癌效果可通过细胞活力评估，即处理组活细胞数相对于对照组活细胞数的百分比 ——细胞活力降低得越多，表明抗癌活性越强。按照供应商方案(西格玛奥德里奇公司，密苏里州圣路易斯)，采用MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四氮唑)法测定细胞活力。在6孔板中用给定试剂处理细胞特定时间后，向板中各孔加入MTT试剂 ，然后在培养箱中孵育 。加入二甲基亚砜(DMSO)溶解甲臜沉淀(紫色)，并在酶标仪中读取样品吸光度。然后用样品读数(OD)相对于对照读数(100%)的百分比表示细胞活力。
脂质过氧化(LPO)测定
通过LPO测定评估氧化应激的严重程度，该测定测量丙二醛(MDA)的形成，丙二醛是质膜中多不饱和脂肪酸过氧化的终产物[22]。形成的MDA量表明氧化应激的严重程度:形成的 越多，氧化应激越强。详细步骤按照供应商方案(艾博抗公司，马萨诸塞州剑桥)进行，通过 测量形成的MDA量，并将其转换为相对于对照(1.0)的任意值。
DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性测定
DNMT和HDAC测定基本按照供应商方案(表观遗传技术公司，纽约州法明代尔)进行。收集 的对照细胞和经试剂处理的细胞，使用EpiQuik细胞核提取试剂盒(表观遗传技术公司)制备细胞核提取物。按照给定方案，使用EpiQuik DNA甲基转移酶活性/抑制比色测定试剂盒(表观遗传技术公司)对细胞核提取物进行DNMT测定。同样，使用EpiQuik HDAC活性/抑制比色测定试剂盒(表观遗传技术公司)对上述细胞核提取物进行HDAC测定。然后计算DNMT和HDAC活性，并以相对于对照(100%)的百分比(%)表示。
蛋白质免疫印迹分析
简而言之，从对照和经试剂处理的细胞裂解物中获得的等量蛋白质 通过10% SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)进行分离，并转移至硝酸纤维素膜(印迹膜)上，该印迹膜在 下用5%牛奶孵育过夜。弃去牛奶并用洗涤液冲洗印迹膜后，印迹膜首先与抗bcl-2、Bax或β-肌动蛋白的一抗(圣克鲁斯生物技术公司，加利福尼亚州圣克鲁斯)孵育 ，随后与相应的二抗结合物孵育 。弃去抗体并冲洗印迹膜后，然后通过化学发光法(Kirkegaard和Perry实验室，马里兰州盖瑟斯堡)在X射线胶片(放射自显影片)上检测特异性免疫反应蛋白(bcl-2、Bax和 -肌动蛋白)。
统计分析
所有数据均以平均值 (标准差)表示，组间统计差异采用单因素方差分析(ANOVA)或未配对学生t检验进行评估。 值被认为具有统计学意义。
结果
鬼臼毒素和人参总皂苷对T24细胞活力的影响
为了评估鬼臼毒素(PL)和人参总皂苷(GSP)的抗癌作用，将T24细胞分别用不同浓度的PL(0 - 150 )或GSP(0 - 100 )培养，并在 时测定细胞活力。此类研究表明， 的PL导致细胞活力降低 ，当浓度≥100 时进一步降至>65%(图1A)。同样， GSP诱导细胞活力降低 ，并且在 时观察到严重的 活力降低(图1B)。因此，这些结果表明PL和GSP能够显著降低T24细胞活力，尤其是在它们的高浓度时 (PL为 ，GSP为 )。
PL和GSP联合使用对抗癌作用的协同增强
接下来，我们研究了PL和GSP联合使用是否可能提高抗癌作用以进一步降低T24细胞活力。特别是，如果相对较低浓度的PL和GSP都能增强这种抗癌作用，那将非常实用(用于临床)。细胞分别用 (细胞活力降低 )单独处理、 GSP(细胞活力降低 )单独处理或它们的组合处理，然后在 时测定细胞活力。正如预期的那样，分别观察到PL和GSP使细胞活力降低 和 ，而PL/GSP组合导致细胞活力急剧降低85%(图2)。由于这种降低远大于两个样本的相加效应，因此被认为是协同增强。因此，具有低/弱抗癌活性的相对较低浓度的PL和GSP一旦联合使用，可能会变得非常有效，导致细胞活力大幅降低。
PL/GSP组合导致氧化应激增加
为了理解PL/GSP组合如何对细胞活力产生如此严重的影响(即抗癌机制)，我们随后研究了氧化应激(活性氧的产生)是否可能在这一过程中发挥一定作用。实际上，我们的观察结果支持了这种可能性，即死亡细胞或濒死细胞表现出独特的形态变化，如细胞脱离和细胞起泡，这表明细胞可能受到了氧化应激的影响[23]。将T24细胞分别用PL 单独处理、GSP 单独处理或它们的组合处理 ，并通过脂质过氧化(LPO)测定评估氧化应激的严重程度。众所周知，氧化应激通常发生在早期阶段/时间[24]，并且认为 是足够的。LPO测定显示，单独使用PL和GSP时，氧化应激分别仅略有增加，为1.3倍和1.5倍(图3)。相比之下，PL/GSP组合导致氧化应激增加约3倍，表明存在严重的氧化应激(图3)。因此，PL/GSP诱导的细胞活力降低很可能主要是由于细胞死亡(通过氧化应激)。
图1:PL或GSP对T24细胞活力的影响。将细胞用不同浓度的PL(0 - 150 µg/ml)或GSP(0 - 100 µg/ml)培养，并在 时测定PL处理组(A)或GSP处理组(B)细胞的活力。通过将活细胞数量与对照细胞中的活细胞数量(100%)进行 来评估细胞活力。所有数据表示来自三个独立实验的平均值 标准差(*p < 0.05；**p < 0.01)。
图2:PL和GSP组合对细胞活力的影响。将细胞用PL(20 µg/ml)、GSP(25 µg/ml)或它们的组合处理72小时，并评估细胞活力。数据为来自三个独立实验的平均值 (*p <0.03)。
图3:氧化应激严重程度的评估。在用PL(20 µg/ml)、GSP(25 µg/ml)或它们的组合处理细胞6小时后，通过LPO测定法测定形成的丙二醛(MDA)量，MDA量直接表明氧化应激的严重程度。氧化应激的严重程度通过相对于对照细胞(1)的增加倍数来计算和表示。所有数据为来自三个独立实验的平均值 标准差(*p <0.05)。
PL/GSP组合可能诱导的染色质修饰
氧化应激已被证明会导致DNA损伤或染色质修饰(DNA甲基化、组蛋白乙酰化等)，这可能导致包括细胞死亡在内的许多细胞变化[25]。我们研究了氧化应激对染色质结构的可能影响，重点关注两个关键的表观遗传调节因子，DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 。将细胞用PL、GSP或PL/GSP组合处理，并在 时评估DNMT和HDAC的活性。结果表明，单独使用PL和GSP时，DNMT活性分别略有丧失，为 和~14%，而PL/GSP组合导致DNMT显著失活( 活性丧失)(图4A)。同样，单独使用PL和GSP时，HDAC活性分别丧失 和 ，但PL/GSP组合导致活性丧失约55%(图4B)。PL/GSP组合导致的DNMT和HDAC的这种显著失活代表了染色质修饰，最终可能导致细胞死亡。因此，这种表观遗传变化也可能部分解释了PL/GSP诱导的细胞活力降低。
图4:氧化应激诱导的染色质修饰。用PL、GSP或它们的组合处理细胞 后，检测两种表观遗传调节因子DNMT和HDAC的活性。这些活性通过相对于对照(100%)的百分比进行计算和表示。所有数据均为来自三个独立实验的平均值 (*p <0.05)。
PL/GSP组合诱导细胞凋亡
现在，最后一个问题是PL/GSP诱导的细胞死亡是否归因于细胞凋亡(程序性细胞死亡)。用PL、GSP或PL/GSP组合处理细胞 后，使用蛋白质免疫印迹法分析两种关键的细胞凋亡调节因子bcl-2和Bax。该分析表明，PL/GSP组合使bcl-2的表达降低或下调，而Bax的表达增强或上调(图5)。单独使用PL或GSP时，未观察到bcl-2和Bax有此类变化，它们的表达与对照细胞相同(数据未显示)。由于bcl-2是一种抗细胞凋亡调节因子，而Bax是一种促细胞凋亡调节因子[27]，此处观察到的bcl-2下调和Bax上调表明诱导了细胞凋亡。因此，PL/GSP诱导的细胞死亡更可能遵循细胞凋亡途径。
图5:细胞凋亡诱导。用PL、GSP或它们的组合培养细胞 后，进行蛋白质免疫印迹法分析bcl-2和Bax的表达。显示了对照细胞和经PL/GSP处理的细胞中它们蛋白质表达的放射自显影片。 -肌动蛋白也作为上样对照包含在内。注意:此处未显示PL或GSP处理的细胞中的那些表达。
讨论
由于治疗选择无效且结果不尽人意，膀胱癌患者及其家属迫切寻求更有效的治疗方式。我们一直在探索一种替代方法来提高这种治疗效果，并使用生物活性蘑菇提取物PL和葡萄籽提取物GSP对人膀胱癌T24细胞进行了研究。由于PL和GSP都是天然产物，它们几乎没有副作用，并且据信对各种癌症的治疗也具有临床意义[7,21]。
我们的研究表明，单独使用PL和GSP在较高浓度时可显著降低T24细胞活力(图1)。然而，对于潜在的临床应用，我们研究了这些提取物的较低浓度在组合使用时是否会更有效或增强其抗癌作用。然后这项研究表明，相对低浓度的PL 和GSP 毫升)组合导致细胞活力大幅降低85%，而单独使用PL和GSP分别导致细胞活力降低约20%和约25%(图2)。PL/GSP组合导致的这种剧烈细胞活力降低远远超出了相加效应，表明存在协同增强作用。现在，了解这种组合如何能够进一步增强抗癌效果很重要。
为了探索PL/GSP组合的潜在抗癌机制，我们首先研究氧化应激是否可能起重要作用，因为我们观察到可能由于氧化应激引起的特征性形态变化。特别是，PL/GSP组合诱导的细胞脱离和细胞起泡是氧化应激下的典型表现[23]。通过脂质过氧化(LPO)测定评估的氧化应激严重程度表明，PL/GSP组合使氧化应激显著增加了3倍(与对照细胞相比)，而单独使用PL和GSP时仅观察到轻微增加(图3)。这清楚地表明T24细胞受到了严重的氧化应激，可能导致广泛的细胞死亡和细胞活力降低。因此，PL/GSP诱导的氧化应激似乎严重到足以诱导不良的细胞改变，从而导致细胞活力大幅降低。
因此，进一步研究氧化应激可能产生的(不利)影响，尤其是对染色质的影响，是很有吸引力的。众所周知，氧化应激会影响染色质结构、DNA甲基化、组蛋白和DNA结合蛋白的翻译后修饰[25]。这些染色质修饰随后会引发各种细胞变化，如基因表达改变、细胞存活、细胞死亡和诱变[25,26]。因此，我们分别关注DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，研究了氧化应激导致的DNA甲基化和组蛋白乙酰化状态的可能变化。此类研究表明，单独使用PL或GSP时，DNMT和HDAC的活性略有下降或无显著变化；然而，PL/GSP组合使用时，它们的活性显著(≥50%)丧失(图4)。这些发现表明，氧化应激确实能够诱导染色质修饰，进而导致细胞生长停止或细胞死亡。例如，有报道称，这种染色质修饰会上调p (一种特定的细胞周期调节因子)，从而诱导 细胞周期停滞[28]。结果，细胞完全停止生长，其中一些细胞会死亡。此外，也有报道称，GSP和白藜芦醇的组合通过与DNMT和HDAC相关的表观遗传变化，协同抑制乳腺癌细胞的生长[26]。因此，这些报道支持了我们的发现，即PL/GSP组合(通过氧化应激)诱导的染色质修饰可能也会导致细胞活力降低。
最后，由于PL/GSP组合可能具有临床应用价值，我们研究了其诱导的细胞死亡是否与细胞凋亡有关。对两种关键凋亡调节因子的分析表明，PL/GSP组合使用时，抗凋亡蛋白bcl-2下调，而促凋亡蛋白Bax上调(图5)，这清楚地表明诱导了细胞凋亡[27]。其他一些报道也表明，单独使用GSP能够通过氧化应激诱导膀胱癌细胞凋亡[29]，氯化镉也能通过氧化应激诱导肝癌细胞凋亡[30]。因此，氧化应激可诱导包括膀胱癌细胞在内的各种癌细胞凋亡这一观点已被广泛接受。现在，我们发现PL/GSP诱导细胞凋亡具有重要意义，因为“细胞凋亡”在临床上意味着副作用较少，这与化疗(和其他药物治疗)诱导的具有严重副作用的坏死不同。因此，如果这种组合对实际膀胱癌患者确实有效，那将很有前景。尽管如此，我们计划下一步使用裸鼠进行体内研究，这将为我们提供有关该组合对荷瘤小鼠的宝贵数据和真实疗效。
结论
在本研究中，PL和GSP单独对膀胱癌T24细胞均显示出抗癌作用。当它们以相对低的浓度联合使用时，抗癌作用协同增强。这种增强的抗癌活性主要归因于氧化应激、染色质修饰和最终的细胞凋亡。因此，PL和GSP的组合可能为浅表性膀胱癌提供一种替代治疗选择，特别是辅助膀胱内治疗。有必要进行进一步研究。
致谢
我们感谢Donna Noonan女士(蘑菇智慧公司)慷慨提供PL，感谢Saraya国际公司和“抓住丝带”为本研究提供资金支持。References
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