细胞外基质脱离过程中癌细胞表观遗传景观的分子剖析
发布时间：
2025-11-23 15:48
英文:细胞外基质脱离过程中癌细胞表观遗传景观的分子剖析
穆罕默德·伊姆兰·汗 、马津·A·扎姆扎米 、阿夫塔布·艾哈迈德 和哈尼·乔德里
在癌症发生过程中，肿瘤学家面临的一个主要挑战是转移瘤的治疗，转移是全球癌症相关死亡的主要原因。转移涉及一系列高度有序的事件，始于肿瘤细胞从细胞外基质(E.C.M.)脱离。在正常细胞中，从E.C.M.脱离会触发程序性细胞死亡，即失巢凋亡。然而，肿瘤细胞规避失巢凋亡并扩散到远处部位以启动转移程序。在这项工作中，我们探讨了E.C.M.脱离对一些主要致癌组蛋白甲基转移酶表达的影响。结果表明，与附着细胞相比，E.C.M.脱离的癌细胞中EZH2的表达及其酶活性均显著增加。抑制EZH2会导致E.C.M.脱离细胞的细胞增殖、球体大小显著降低，并诱导细胞凋亡。此外，与E.C.M.脱离细胞簇相比，我们观察到单细胞中EZH2表达水平降低。最后，我们将EZH2抑制与已知在E.C.M.脱离癌细胞中高表达的AMPK相结合，观察到这两条途径之间的拮抗作用。观察结果清楚地表明，E.C.M.脱离的癌细胞需要致癌性EZH2，并且可以被EZH2抑制剂靶向。
癌症是一种致命疾病，对人类健康构成挑战，成为全球患病群体死亡的主要原因。最近，我们见证了患者诊断、预后和治疗选择方面的巨大进步。然而，尽管如此，大量患者主要因原发性肿瘤转移而死亡(美国癌症协会癌症病史) 。在转移过程中，癌细胞设法逃离其原发部位，并试图通过淋巴 - 血管系统进行狡猾的迁移和导航来存活，最终在次要器官中形成肿瘤。最近的研究明确指出了肿瘤微环境的促肿瘤作用，肿瘤微环境是癌症生物学的一个重要因素，此外还有癌症发展中明确的遗传成分 。实体瘤肿瘤微环境的关键特征包括缺氧、E.C.M.(细胞外基质)和多种类型的细胞，所有这些都会随着肿瘤生长而进展。
失巢凋亡是一种特殊的细胞死亡程序，主要发生在上皮细胞与细胞 - 细胞外基质(E.C.M.)失去接触时。这个高度调控的程序主要通过失巢凋亡起始关键分子，即死亡受体(D.R.s)、钙黏蛋白和整合素，在细胞表面开始 。在失巢凋亡程序开始时，主要的形态学变化，即细胞表面配体的激活、构象变化和二聚化，导致一系列主要导致细胞死亡的分子事件开始 。这种细胞死亡可以是线粒体介导的凋亡信号传导(内在)或半胱天冬酶 - 8介导的凋亡信号传导(外在)。一个这样的例子是整合素途径的激活，整合素寡聚体的形成，这最终导致上皮细胞在失巢凋亡期间内在凋亡信号的激活。同样，细胞与E.C.M.的接触丧失会诱导死亡受体与其邻近的同源配体结合，导致外在凋亡信号传导 。
在转移途径中，细胞要对失巢凋亡产生抗性，就必须具备一种生存策略，即避免自身与附近细胞以及原始细胞外基质 附着。因此，转移细胞必须在两种情况下绕过失巢凋亡。(1):肿瘤细胞从原发肿瘤脱离并因此从细胞外基质脱离后进入血液的情况。(2):由于转移细胞到达具有不同细胞外基质组成的继发部位，导致其与原发肿瘤微环境产生不同信号的情况。失巢凋亡在抑制肿瘤发生，特别是转移方面很重要，主要是通过靶向和消除失去细胞外基质附着的原发肿瘤细胞 。根据Yu等人 的研究，恶性细胞与附近肿瘤细胞及其细胞外基质失去接触后，细胞会发生凋亡。然而，转移途径是一个有序的过程，原发肿瘤细胞从原发部位脱离并侵入淋巴系统，促进这些原发肿瘤细胞主要在继发部位附着并形成肿瘤 。由于继发肿瘤部位和原发肿瘤部位的细胞外基质组成存在差异，并且在转移的最后一步之后，这些转移细胞因此必须绕过失巢凋亡。
沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学理学院生物化学系，邮编21589。 沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学理学院癌症代谢与表观遗传单元，邮编21589。 沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学应用研究学院健康信息技术系。邮箱:mikhan@kau.edu.sa
目前，随着信息的不断增加，癌症被定义为一种遗传和表观遗传疾病 。仅基因改变不足以理解和解释癌细胞的复杂本质 。了解表观基因组为癌症转移过程中的原因和机制提供了额外的阐释，与遗传学一起。表观遗传改变的作用不仅限于转化或起始的早期阶段，而且现在人们普遍认为它在上皮癌转移中起重要作用。此外，在上皮-间质转化过程中，它在转移的复杂过程中起着至关重要的作用，也是表观遗传调控的 。尽管有证据，但对癌细胞在细胞外基质脱离过程中的表观遗传格局仍缺乏清晰的了解。因此，在当前的工作中，我们研究了主要转移相关组蛋白修饰因子如EZH2、EHMT1/2、ARIDID、DOT1L和CARM1 的表达，并探讨了它们在细胞外基质脱离条件下对不同上皮癌细胞系存活的潜在作用。这些信息对于设计使用表观遗传药物与传统化疗相结合的新治疗方案(辅助或联合治疗)对癌症患者至关重要。
结果
组蛋白甲基转移酶EZH2在细胞外基质脱离的条件下高表达。为了了解细胞外基质脱离对癌细胞甲基化组的整体影响，我们从在附着和细胞外基质脱离条件下培养的三种不同细胞系(HeLa、HCT116和22Rv1)中收集了RNA。我们主要专注于探索与多种癌症的原发性肿瘤发生和远处转移密切相关的组蛋白甲基转移酶的表达，即EZH2、EHMT1、EHMT2、DOT1L、ARID1A和CARM1 。数据显示，与附着的HeLa细胞系相比，在细胞外基质脱离时，EZH2和CARM1甲基转移酶的表达有统计学意义的诱导(图1aI)。此外，与附着的22Rv1细胞系相比，我们观察到在细胞外基质脱离时，EZH2、CARM1和DOT1L甲基转移酶的表达有统计学意义的诱导(图1aII)。最后，与附着的HCT116细胞系相比，我们还注意到在细胞外基质脱离时，EZH2、CARM1、DOT1L、EHMT1和ARID1A甲基转移酶的表达有强烈且统计学意义的诱导(图1aIII)。由于EZH2是所有测试的三种细胞系中最一致上调的甲基转移酶，因此，我们选择EZH2甲基转移酶进行进一步分析。此外，它在原发性和转移性肿瘤中的作用已经得到了充分研究。然而，关于其在细胞外基质脱离过程中在癌细胞中的表达和功能的信息尚未建立。
接下来，我们对核裂解物中的H3K27单/二/三甲基化(H3K27me1/2/3)进行了定量分析，这是细胞外基质脱离的癌细胞系中EZH2甲基转移酶酶活性的产物，并将其与附着条件进行了比较。如图1b所示，与附着条件相比，我们清楚地观察到在细胞外基质脱离条件下，HCT116和22Rv1细胞系中H3K27me1水平有统计学意义的诱导。与附着条件相比，我们还观察到在细胞外基质脱离条件下，两种细胞系中H3K27me3水平有明显的增加趋势(无统计学意义)。此外，我们测量了H3K27去甲基化酶KDM6A和KDM6B的表达。我们发现HeLa和22Rv1细胞系中KDM6A和KDM6B的表达均增加。相比之下，在HCT116细胞系中，与附着条件相比，在细胞外基质脱离条件下只有KDM6A有明显诱导(补充图S1)。总体而言，上述数据证实了在细胞外基质脱离条件下EZH2甲基转移酶活性的表达和活性增加。
靶向组蛋白甲基转移酶EZH2可降低细胞外基质脱离条件下的增殖和球体大小。为了确认EZH2是细胞外基质脱离的癌细胞的治疗靶点，我们决定使用一种EZH2甲基转移酶活性抑制剂，即GSK343，已知它能有效抑制EZH2的活性用GSK 343处理细胞外基质脱离的癌细胞系会导致HCT116和22Rv1细胞系的细胞增殖有统计学意义的降低(与未处理相比，在GSK343处理期间，HCT116约降低20%，22Rv1约降低40%)。与附着的HeLa细胞系相比，我们未观察到细胞外基质脱离的HeLa细胞系增殖有任何明显降低(图2b)。此外，我们使用上述细胞系在附着条件下进行了细胞增殖测定，发现与细胞外基质脱离相比，GSK 343在附着条件下抑制细胞增殖的敏感性较低(补充图S2)。
由于癌细胞的细胞外基质(E.C.M.)脱离会导致球体形成，我们评估了GSK 343处理对球体大小的影响。如图2b所示，HeLa细胞系的E.C.M.脱离导致球体大小随时间的增加而出现统计学上显著的逐渐增加，即从第2天的 增加到第8天的 。GSK343处理在第8天显著减小了球体大小，即从469减小到 。此外，我们观察到E.C.M.脱离的HCT116细胞中球体大小也有类似的增加，即从第 天的 增加到第8天的 ，并且GSK 343处理在第8天显著将球体大小从548减小到 (图2b)。接下来，在E.C.M.脱离的 细胞中，我们观察到球体大小有类似的增加，即从第2天的 增加到第 天的 ，并且与其他细胞系的先前结果一样，GSK343处理在第8天显著将球体大小从411减小到126 (图2b)。总体而言，上述数据清楚地表明，用特异性抑制剂(GSK343)靶向EZH2不仅会降低增殖，还会减弱E.C.M.脱离的癌细胞中的球体形成。
图1. E.C.M.脱离诱导EZH2甲基转移酶的表达和活性。(a)所有三种内源性癌细胞在超低附着板中培养 ，以及 。在特定时间点后，分离RNA，并对靶向基因进行定量PCR，值用管家基因RPLP0进行标准化。误差条表示平均 标准误(S.E.M.)。(b)在E.C.M.脱离与附着条件下，对HCT116和HeLa细胞核裂解物进行H3K27单甲基化、二甲基化和三甲基化活性测定。
细胞聚集对于癌细胞系在基质脱离条件下的高EZH2表达很重要。最近的研究表明，E.C.M.脱离的癌细胞基本上需要形成聚集体，以便进行从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转换，以维持细胞增殖和活力 。由于抑制EZH2会降低细胞增殖，我们有兴趣了解聚集对于E.C.M.脱离的癌细胞中高EZH2表达是否重要。为了评估这一点，我们将各种细胞系从E.C.M.中脱离，并迫使它们在存在EDTA(一种聚集抑制剂)的情况下生长。存在EDTA时的细胞无法诱导EZH2甲基转移酶的表达(图3)，这清楚地表明聚集对于EZH2甲基转移酶水平的增加至关重要，就像其他关键因素一样，即缺氧以及糖酵解转换对于E.C.M.脱离的癌细胞系的存活至关重要。这些结果还表明，用EZH2甲基转移酶特异性抑制剂(如GSK343)靶向非聚集(单个)的E.C.M.脱离细胞所带来的益处不如靶向聚集(球体)的E.C.M.脱离细胞。
双靶点抑制AMPK和EZH2可在细胞外基质脱离条件下诱导球体尺寸减小和凋亡能力。癌细胞的细胞外基质脱离已被证明会促进代谢应激，进而导致应激抗性激酶即AMPK的激活，而AMPK可支持细胞存活。最近的研究报道，AMPK会使EZH2甲基转移酶磷酸化，从而降低其活性。我们还发现，在细胞外基质脱离的癌细胞中，AMPK和EZH2的表达水平较高(补充图S3)。因此，我们推测抑制AMPK活性将促进EZH2活性，并进一步增强EZH2抑制剂对细胞外基质脱离的癌细胞的抗增殖作用。如图4所示，AMPK激酶抑制剂和EZH2甲基转移酶抑制剂即单独的化合物C和GSK 343，均能显著减小所有三种细胞系中的球体尺寸。然而，在HeLa细胞系中，化合物C和GSK 343联合使用在处理后第8天可使球体尺寸从4416显著减小至 ，比单一抑制剂的效果强得多(图4a)。接下来，在HCT116细胞系中也观察到了类似的结果，与单一处理相比，化合物C和GSK 343联合使用在第8天可使球体尺寸从5120显著减小至 (图4a)。此外，在22Rv1细胞系中也观察到了类似趋势，即与单一处理相比，化合物C和GSK 343联合使用在第8天可使球体尺寸从49,128显著减小至 (图4a)。
图2. GSK343抑制EZH2甲基转移酶活性可降低细胞活力和球体形成能力。(a) 用GSK343和EZH2特异性抑制剂处理不同的癌细胞系，即22Rv1、HCT116和HeLa，并在48小时后进行细胞活力测定；*P<0.05。(b) 将癌细胞HeLa、HCT116和22Rv1接种于低附着板中，用不同浓度的GSK343处理细胞外基质脱离的细胞(球体)2 - 8天，在 时用尼康倒置光学显微镜拍摄图像。使用Image J软件分析图像以测量尺寸(平均值±标准误，n = 8)。*P<0.05。总共对100个球体进行尺寸分析定量。
图3. 细胞聚集对于细胞外基质脱离过程中EZH2的诱导至关重要。在有无EDTA的情况下，将所有三种内源性癌细胞接种于超低附着板中培养24小时。此外，在时间点结束后，提取RNA，并对靶向基因进行定量PCR，数据以管家基因RPLP0进行标准化。柱状图表示标准化数据(平均值±标准误，n = 3)，*P < 0.05。
图4. EZH2和AMPK抑制剂联合使用可协同降低球体形成能力并诱导细胞死亡(a) 将癌细胞HeLa、HCT116和22Rv1接种于低附着板中，用不同浓度的GSK343和化合物C处理细胞外基质脱离的细胞2 - 8天，在 时用尼康倒置光学显微镜拍摄图像。使用Image J软件分析图像以测量尺寸(平均值 标准误，n = 8)。总共对100个球体进行尺寸分析定量；*P<0.05。(b) 将癌细胞HeLa、HCT116和22Rv1接种于低附着板中，用不同浓度的GSK343和化合物C处理细胞外基质脱离的细胞8天，并用Annexin V/PI染色法对凋亡进行定量分析。
最后，为了评估单一药物与联合用药对细胞外基质(E.C.M.)脱离的癌细胞死亡的影响，我们进行了凋亡检测，结果显示，GSK 343(HeLa细胞:27%；HCT116细胞:16%；22Rv1细胞:约13%)和复合C(HeLa细胞:33%；HCT116细胞:17%；22Rv1细胞:约25%)在每种测试细胞系中均能促进细胞死亡。然而，复合C与GSK 343联合使用诱导的凋亡作用比单一药物治疗本身更显著，具有统计学意义且诱导凋亡效果更好(HeLa细胞:43%；HCT116细胞:44%；22Rv1细胞:约30%)(图4b)。
讨论
当前研究的主要发现为:(a)细胞外基质脱离的癌细胞诱导EZH2表达和活性。(b)细胞外基质脱离后的细胞聚集对于EZH2表达增加至关重要。(c)靶向EZH2甲基转移酶活性可减小球体大小。(d)联合靶向增强的AMPK活性与EZH2甲基转移酶活性可增强GSK343抑制球体大小和诱导凋亡的能力。
细胞外基质脱离是原发性肿瘤发生远处转移的关键因素 。我们观察到，在细胞外基质脱离过程中，癌细胞在不同细胞系中诱导多种组蛋白甲基转移酶。然而，一种似乎常见的甲基转移酶是EZH2，它可在多种癌症类型中诱导关键肿瘤抑制基因的转录抑制 。我们的结果与最近一项研究结果不一致，该研究使用人源循环肿瘤细胞(C.T.C.s)作为模型，显示在细胞外基质脱离条件下诱导DNA甲基化 。然而，在我们的研究中，我们主要关注组蛋白，发现细胞外基质脱离通过诱导EZH2水平和活性在球体中诱导抑制性组蛋白甲基化。在未来的研究中证实抑制性组蛋白甲基化的诱导及其在循环肿瘤细胞中的可能功能影响将是很有趣的。
靶向EZH2活性，特别是在细胞外基质脱离的条件下，显示细胞增殖和活力明显降低。接下来，通过凋亡检测，我们发现在抑制EZH2活性期间强烈诱导凋亡，这表明抑制性EZH2甲基化在维持细胞外基质脱离条件下癌细胞的增殖和活力方面起关键作用。过去，一些研究将EZH2的作用与癌细胞转移联系起来，并表明靶向EZH2可减轻转移负担 。然而，我们坚信我们的数据具有新颖性，据我们所知，以前没有研究表明在细胞外基质脱离的癌细胞中存在高组蛋白甲基化和EZH2诱导。增殖和活力检测的一个明确结果是，EZH2抑制对细胞外基质脱离的癌细胞的影响与细胞和癌症类型无关，这进一步表明至少这可能是多种不同来源癌细胞的共同机制。这一说法需要进一步的实验验证。
在最近的一份报告中，AMPK介导的EZH2甲基转移酶磷酸化导致其酶活性丧失 。此外，现在已经明确在癌细胞的细胞外基质脱离过程中会诱导AMPK。因此，在我们的研究中，我们推测抑制AMPK会导致EZH2甲基转移酶的酶活性更高，并且对GSK343抑制剂更敏感。结果清楚地支持了我们的假设，我们发现AMPK和EZH2抑制剂在降低细胞外基质脱离的癌细胞的细胞活力方面具有协同作用。这一结果清楚地表明需要定制针对细胞外基质脱离细胞和循环肿瘤细胞的新治疗方案。
总体而言，我们表明EZH2诱导对于细胞外基质脱离的癌细胞的存活和球体形成至关重要。未来观察EZH2诱导是否在促进这些细胞外基质脱离的癌细胞或循环肿瘤细胞的治疗抗性中起关键作用将是很有趣的。
材料与方法
细胞培养。致瘤细胞系，即来自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)的HeLa(宫颈癌)、HCT - 116(结肠癌)和22Rv1(前列腺癌)。美国典型培养物保藏中心利用短串联重复DNA图谱数据库对其进行鉴定和表征。按照美国典型培养物保藏中心的建议，使用适当的细胞培养基，即RPMI - 1640和DMEM(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的赛默飞世尔科技公司)培养细胞。
基质脱离模型。我们采用了两种诱导细胞外基质(E.C.M.)脱离的策略:(1)使用超低附着板对细胞进行短期(8小时)和长期(24小时)培养。(2)使用聚甲基丙烯酸羟乙酯(poly-HEMA)包被的培养板对细胞进行短期(8小时)和长期(24小时)培养。简要地说，将 聚甲基丙烯酸羟乙酯在 培养箱中过夜铺板，然后用细胞培养级别的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并在 过夜干燥。细胞外基质脱离的评估在细胞悬浮培养中进行。在胰蛋白酶存在下通过简单搅拌使细胞脱离，随后用PBS洗涤，在含有牛血清白蛋白(B.S.A.)的无血清培养基中以 个细胞/毫升重悬，最后在聚甲基丙烯酸羟乙酯包被的培养板中于 培养不同时间点，这导致形成球体。球体用载体对照或单独使用不同浓度的GSK343(美国马萨诸塞州剑桥市的Abcam公司)、化合物C(美国马萨诸塞州剑桥市的Abcam公司)或两者组合处理2至8天。使用尼康倒置光学显微镜拍摄图像。使用Image J软件(https://imagej.net/Invasion_assay)对图像进行大小测量分析。
mRNA表达的实时定量PCR分析。简要地说，使用RNeasy试剂盒(Qiagen公司)从附着、脱离、经表观遗传抑制剂处理和未处理的细胞外基质样品中提取RNA。使用iScript逆转录超混合试剂盒(伯乐公司)将提取的RNA逆转录为cDNA，并使用补充表S1中列出的基因特异性引物对该cDNA的100 ng进行扩增(一式三份)。从仪器软件中提取的阈值循环 值用于计算 ，即( mRNA - C.T.管家基因)和 ，即 实验组 对照组)。然后使用公式 对倍数变化进行定量。
蛋白质提取与蛋白质印迹分析。将各种癌细胞培养在 烧瓶 烧瓶中)。在基质脱离 后，吸出细胞培养基，用冷PBS(pH 7.4)洗涤细胞，并在15 ml离心管中沉淀。向沉淀中加入冰冷的裂解缓冲液。裂解缓冲液的组成是 Tris-HCl、 乙二醇双(氨基乙基醚)-四乙酸、 乙二胺四乙酸、 -40,1% Triton 苯甲基磺酰氟，pH 7.4，并新鲜添加蛋白酶抑制剂混合物(蛋白酶抑制剂混合物套装III，Calbiochem，拉霍亚，加利福尼亚州)。然后将细胞通过注射器针头以打散细胞聚集体。裂解物在 以 在 离心澄清，上清液(全细胞裂解物)用于实验或立即保存在 。对于蛋白质印迹分析，使用 聚丙烯酰胺凝胶分离 蛋白质，转移到硝酸纤维素膜上，用适当的单克隆一抗进行检测，并在与特异性二抗孵育后通过化学发光放射自显影进行检测。
组蛋白提取。使用美国Epigentek公司的商业试剂盒(EpiQuik™ 总组蛋白提取试剂盒，目录编号:OP-0006-100)从两组中提取组蛋白。简要地说，使用 百万个细胞进行组蛋白分离，并使用标准牛血清白蛋白方法对其蛋白质含量进行定量。分离的组蛋白保存在 直至使用。
H3K27甲基转移酶活性测定。使用商业试剂盒(Abcam，H3K27甲基化比色测定试剂盒，目录编号:ab113463)测量H3K27特异性甲基转移酶的酶活性。该测定试剂盒可用于测量细胞核提取物中H3K27单/二/三亚型的活性或抑制情况。简要地说，在每个独立实验中加载等量的蛋白质样品，总体蛋白质浓度范围为100至300 ng。按照制造商的说明对H3K27修饰进行定量，并考虑蛋白质的量。对于每种修饰，数值表示为相对于未处理对照的百分比。
细胞死亡分析。在细胞外基质脱离条件下处理或未处理的细胞接种在培养板中，并用不同浓度的AMPK(化合物C)、EZH2(GSK343)抑制剂或两者处理不同时间间隔。使用Annexin V/PI溶液(B.D. Biosciences)进行凋亡测定，结果表示为凋亡细胞的百分比。
统计分析。数据报告为平均值 标准差。使用GraphPad Prism(版本5；GraphPad软件)进行双尾非配对t检验数据分析。* 值 被视为具有显著性。
数据可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在本已发表的文章(及其补充信息文件)中。
收到日期:2020年11月22日；接受日期:2021年1月19日
在线发表日期:2021年2月2日
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