孕期暴露于发芽糙米及其富含谷维素的提取物可减轻高脂饮食诱导的大鼠F1代胰岛素抵抗
发布时间：
2026-01-07 09:17
孕期暴露于发芽糙米及其富含谷维素的提取物可减轻高脂饮食诱导的大鼠F1代胰岛素抵抗
哈迪扎·阿尔蒂内·阿达穆尔、穆斯塔法·奥马尔·伊玛目1*、德俊·ooi 、诺海赞·穆罕默德·埃萨 、罗齐塔·罗斯利 和马兹纳·伊斯梅尔
摘要
背景:胰岛素抵抗的发展是多因素的，母亲的产前和产后营养有重大影响。在这方面，孕期喂养高脂饮食(HFD)已被证明会增加代谢疾病的风险。因此，我们研究了用发芽糙米(GBR)和GBR衍生的富含γ-谷维素的提取物(OE)补充HFD对怀孕大鼠及其后代胰岛素抵抗的影响及其表观遗传学意义。
方法:怀孕的雌性斯普拉格·道利大鼠在整个怀孕和哺乳期单独喂食HFD、HFD + GBR或HFD + OE(100或200毫克/千克/天)。它们的后代在分娩后4周断奶，并随访至8周。测量母鼠及其后代血清中脂肪因子的水平，并从肝脏中估计整体DNA甲基化和组蛋白乙酰化模式。
结果:与HFD组相比，GBR和OE组的母鼠及其后代体重增加、血糖反应、8-异前列腺素、视黄醇结合蛋白4和空腹胰岛素水平较低，脂联素水平升高。仅GBR组的空腹瘦素水平较低。GBR组肝脏整体DNA甲基化较低，而GBR和OE组母鼠肝脏H4乙酰化较低。在后代中，仅OE组的DNA甲基化和H4乙酰化较低。然而，GBR和OE组的母鼠及其后代肝脏H3乙酰化较高。
结论:GBR和OE可作为功能性成分用于改善HFD诱导的表观遗传介导的胰岛素抵抗。
关键词:DNA甲基化、表观遗传学、发芽糙米、γ-谷维素、组蛋白乙酰化、胰岛素抵抗、营养基因组学
背景
以高血压、腹部肥胖、2型糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗为特征的代谢综合征患病率正在上升。其病因复杂，涉及环境和遗传因素[1]。饮食是一个重要的环境因素，可能影响胰岛素敏感性风险，事实上，母亲的产前和产后营养已被证明可调节晚年胰岛素抵抗的风险[2]。此外，导致内脏脂肪沉积增加和脂肪分解率升高的饮食偏好与胰岛素抵抗等代谢疾病的显著增加有关[3]。因此，促进脂肪沉积增加的母亲营养已被证明会增加后代胰岛素抵抗的风险，尤其是在孕期食用时。同样，从营养角度来看，生物活性化合物能够改变整体
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* 通讯作者:mustyimam@gmail.com；maznahis@upm.edu.my
马来西亚博特拉大学理学院分子生物医学实验室，43400 UPM Serdang，雪兰莪，马来西亚
作者信息的完整列表可在文章末尾获取
发芽糙米(GBR)比糙米含有更多的生物活性化合物，具有卓越的生物活性，包括抗肥胖和抗糖尿病作用[10]。鉴于当前儿童糖尿病的流行情况以及营养对后代代谢疾病结果的影响，我们推测GBR和谷维素的已知生物活性可能有助于改善高脂饮食(HFD)诱导的代谢紊乱。此外，我们已经证明GBR可以降低代谢疾病的风险，并且谷维素是GBR中重要的生物活性成分之一，有助于其生物活性[10]。因此，在本研究中，评估了GBR和GBR衍生的富含γ-谷维素的提取物减轻孕期食用HFD的大鼠F1代后代中诱导的代谢疾病的能力。
方法
化学试剂、酶联免疫吸附测定和表观遗传试剂盒
所有溶剂均为默克公司的分析纯级。生物技术级水(7732 - 18 - 5)和市售谷维素购自Sigma - Aldrich。大鼠脂联素(产品编号EZRADP - 62 K)和胰岛素(产品编号EZRMI - 13 K)酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒购自密理博公司。大鼠视黄醇结合蛋白 - 4双ELISA试剂盒(产品编号AG - 45A - 0012YEK - K101)购自Adipo - gen International，而8 - 异前列腺素(产品编号E - EL - R2488)和瘦素(产品编号E - EL - R0582)ELISA试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。MethylFlash™甲基化DNA定量试剂盒(荧光法)(产品编号P - 1035)、Epiquick™总组蛋白提取试剂盒(产品编号OP - 0006)、Epiquick Epiquick™总组蛋白H3乙酰化检测快速试剂盒(荧光法)(产品编号P - 4031)和Epiquick™总组蛋白H4乙酰化检测快速试剂盒(荧光法)(产品编号P - 4033)购自EPIGENETIK。
糙米发芽及谷维素提取
糙米(MR220品种)购自马来西亚国家稻米局(BERNAS)(马来西亚雪兰莪)，并按先前描述的方法发芽[11]。简要地说， 的糙米用自来水洗涤两次，然后以1:2(w/v)的比例加入次氯酸钠并浸泡 。然后沥干并用蒸馏水冲洗，再浸泡在1:2(w/v)的过氧化氢(H2O2)中，并在 温度下于(玻璃门低温(BOD)培养箱SD - 450)中孵育 。然后沥干 ，将糙米再次置于密闭塑料容器中，在 温度下孵育 ，随后在 温度下用(Memmert)烘箱干燥，直至采用烘箱干燥法达到8 - 11%的水分含量。我们之前已经证明，马来西亚常见消费的MR220品种，其所有淀粉的多面体颗粒淀粉颗粒尺寸约为2至 。其直链淀粉含量通常低于30%，发芽后其糊化和糊化特性显著降低[12]。在本研究中，GBR用不锈钢研磨机(Waring Commercial)研磨并用于制备大鼠颗粒饲料。
根据Zamri [6]的方法从GBR中提取γ谷维素。将己烷(400毫升；70%)与大约磨碎的GBR 混合，浸泡 。然后在34,800 g下离心 。借助玻璃漏斗使用Whattman No. 1滤纸过滤上清液，萃取过程再重复两次，共进行3次萃取。将过滤后的上清液合并，并用旋转蒸发仪(Rotavapor® R-210，BUCHI)干燥。谷维素产量在我们早期的出版物中报告为30.38 - 64.22毫克/克GBR [13]。
实验设计
所有动物实验均按照马来西亚博特拉大学医学与健康科学学院动物护理与使用委员会批准的动物使用指南进行(批准号UPM/FPSK/PADS/BR-UUH/00360)。15只8周龄的雌性老年斯普拉格-道利大鼠由饲养员以常规饲料喂养，在适应期内自由采食常规饲料并自由饮水。在整个实验期间，动物房通风良好，光照/黑暗周期为 ，环境温度为 。然后将动物 分为高脂饮食组(HFD)、常规饲料组(N)、含50%GBR的高脂饮食组(GBR)、含高剂量谷维素提取物的高脂饮食组(200mg/kg体重，OEHD)和含低剂量谷维素提取物的高脂饮食组 体重，OELD)。在我们早期的出版物[10]中，100和 体重的谷维素是安全的，并产生了代谢变化，因此我们在本研究中选择了这些浓度。喂食常规饲料的雄性斯普拉格-道利大鼠与雌性大鼠交配。雌性大鼠在怀孕和哺乳期间维持这些饮食。谷维素提取物(高剂量和低剂量)通过灌胃给药。高脂饮食(HFD)配方由47.7%的总碳水化合物、16.1%的蛋白质、31.1%的脂肪、2.5%的纤维和5.1%的矿物质和维生素组成，并使用50%的正常大鼠饲料粉、24%的马佐拉油、20%的雀巢全脂奶粉、6%的糖和 的淀粉制成，在 的烤箱中放置 ，切成小块，然后用来喂养大鼠。每组给予的颗粒饲料的热量组成见表1。所有组的食物摄入量设定为30kcal/100g体重/天(表1)。因此，每周测量大鼠的体重，并根据大鼠的新体重每周检查每天给予的饲料总量(克)。分娩后，选择雄性后代进行围产期干预对胰岛素抵抗标志物影响的随访。在分娩后4周，每组 的雄性后代断奶，并以常规饲料 体重/天)维持4周。计算后代的体重能量效率(EE-BW)，即每组在 中增加的体重除以以kJ为单位的能量摄入量[14]。当母鼠大约16周龄且断奶后代后，将其处死。在8周内每周记录后代的体重，之后将其处死。在处死前，动物禁食过夜，随后在轻度麻醉后解剖以收获肝脏。在解剖前通过心脏穿刺采集血液(10mL/只大鼠)，并在 以 在 离心以分离血清。立即取出肝脏，用冰冷的盐水冲洗，用滤纸吸干，然后储存在-80°C的RCL2°溶液(法国ALPHELYS)中。
口服葡萄糖耐量试验
为了评估不同处理对母鼠及其后代全身葡萄糖稳态的影响，进行了口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在进行OGTT之前，大鼠先禁食过夜，然后通过胃内灌胃给予葡萄糖溶液( 体重)。母鼠在断奶后进行此操作，后代在分娩后8周进行。使用血糖仪(Accu-Chek，罗氏诊断)在0、30、60、90和120分钟时从尾静脉采集血样。
表1动物组和饮食
| 组 | 高脂肪饮食a(%) | 其他 | 膳食能量贡献a(千卡/100克颗粒) |
| 正常 | 0 | 100%正常大鼠颗粒饲料 | 335 |
| 高脂肪饮食 | 50 | 50%正常大鼠颗粒饲料 | 548 |
| 50%发芽糙米 | 50 | 50%发芽糙米 | 554 |
| 低剂量OE | 100 | 100毫克/千克/天OE | 554 |
| 高剂量OE | 100 | 200毫克/千克/天OE | 554 |
谷维素提取物。a能量贡献如我们早期研究(参考文献[13])中所报告
血清胰岛素、脂联素、瘦素、视黄醇结合蛋白4和8-异前列腺素
使用各自的ELISA试剂盒按照制造商说明测定这些标志物的血清水平。在酶标仪上于推荐波长读取吸光度，并根据各自的标准曲线计算结果；胰岛素(y = ，脂联素 ，瘦素 0.9982)，视黄醇结合蛋白 和8-异前列腺素 。
DNA提取
根据制造商说明使用ZR-Duet™ DNA/RNA MiniPrep试剂盒(Zymo Research)提取DNA。然后，在使用Implem NanoPhotometer®对提取的样品进行质量和数量评估后，于 保存。
甲基化DNA定量(荧光法)
根据制造商说明使用荧光试剂盒对甲基化DNA进行定量。在酶标仪上于推荐波长读取吸光度，并将结果表示为相对于 组的倍数变化。
总组蛋白提取
按照制造商说明进行总组蛋白提取。以牛血清白蛋白为标准曲线(y = 2.3639x - )计算蛋白质定量。
总组蛋白H3和H4乙酰化
按照制造商说明进行总组蛋白H3和H4乙酰化。在酶标仪上于推荐波长读取吸光度，并计算各自的标准曲线 和 。然后通过以下公式确定乙酰化组蛋白H3和H4的量:
* 加入样品孔中的组蛋白提取物量。
统计分析
数据表示为平均值 标准差，并使用方差分析(ANOVA)和Tukey多重比较检验比较平均值。
结果
体重
后代的体重(图1)在8周内有所增加，所有组的能量消耗-体重比相似(表2)。在第8周时，高脂饮食组和治疗组之间观察到显著差异 63.88)，N、GBR、OEHD和OELD组的百分比变化分别为25%、42%、34%和43.5%。在最初几周观察到治疗组的体重低于N组。
口服葡萄糖耐量试验
高脂饮食组母鼠口服葡萄糖溶液(2 g/kg体重)后的血糖水平(图2a)在 时最高。在 、 和 分别观察到高脂饮食组与治疗组之间存在显著差异(0.00001， )。在后代中(图2b)，除高脂饮食组在 达到峰值且在 、 和 显著高于其他组外，所有组在口服后30分钟达到峰值。
血清胰岛素
高脂饮食组母鼠的空腹血清胰岛素水平最高(图2c)。与高脂饮食组 和 组相比，GBR组和OEHD组的水平有显著差异。在后代中(图2d)，除OELD组外，所有治疗组的空腹血清胰岛素水平与高脂饮食组相比均有显著差异 。高脂饮食组的血清胰岛素最高，母鼠的情况也是如此。
脂联素
在母鼠中(图3a)，GBR组的血清脂联素水平最高，而高脂饮食组最低 。与其他组相比，高脂饮食组后代的水平也最低，而OEHD组的水平最高 (图3b)。
瘦素
母鼠血清中的瘦素水平(图3c)在GBR组最低，在高脂饮食组最高( )。后代也观察到类似趋势 (图3d)。
视黄醇结合蛋白4(RBP4)
高脂饮食组和OELD组母鼠的血清RBP4水平较高，而N、GBR和OEHD组与前两组相比则较低 。后代中也观察到类似模式 (图3f)。
图1 A. 后代在8周内的平均体重增加量(平均值 标准差， )。给每组母鼠喂食各自的饮食，而它们的后代在断奶后喂食常规大鼠饲料，并观察至产后8周。缩写词指的是给母鼠的饮食:高脂饮食(HFD)、正常饮食(N)、含50%发芽糙米的高脂饮食(GBR)、含谷维素提取物(灌胃)200毫克/千克体重的高脂饮食(高剂量)(OEHD)、含谷维素提取物(灌胃)100毫克/千克体重的高脂饮食(低剂量)(OELD)。代表同一周的条形图中，*表示与HFD组相比有统计学差异( )， 表示与N组相比有统计学差异
表2 后代体重的能量效率
| 组 | 总增重(克) | 总食物摄入量(千焦) | 能量效率(克/千焦) |
| 正常 | 137.44 ± 7.14 | 698.45 ± 11.55 | 0.20±0.06 |
| 高脂饮食 | 175.50 ± 9.48 | 847.05 ± 14.10 | 0.21±0.07 |
| 50%发芽糙米 | 124.71 ± 3.78 | 546.01 ± 6.95 | 0.23±0.05 |
| 低剂量OE | 127.80 ± 12.26 | 557.18 ± 16.70 | 0.23±0.07 |
| 高剂量OE | 120.50 ± 9.90 | 551.24 ± 13.08 | 0.22±0.08 |
OE谷维素提取物
8-异前列腺素
在母鼠 (图4a)和后代 (图4b)的正常饮食组和治疗组中，8-异前列腺素的水平显著低于高脂饮食组。
甲基化DNA定量
DNA甲基化程度以相对于正常饮食组的倍数变化表示，在母鼠和后代中均如此。在母鼠中(图4c)，与高脂饮食组相比，GBR组的DNA甲基化水平显著较低。OEHD组和OELD组与高脂饮食组相比水平较高，但无统计学意义( 0.0017， )。然而，在后代中(图4d)，与高脂饮食组 相比，GBR组、OEHD组和OELD组的DNA甲基化水平较低。
总组蛋白H3乙酰化
在母鼠中(图5a)，OEHD组的总组蛋白H3乙酰化(ng/mg蛋白)水平显著高于高脂饮食组 ， 。在后代 ， 中也观察到相同模式(图5b)。
总组蛋白H4乙酰化
与高脂饮食组相比，母鼠中所有治疗组(图5c)的H4乙酰化程度较低( 0.00001， )，而在后代中(图5d)，只有正常饮食组和OEHD组与高脂饮食组相比H4乙酰化较低 。
讨论
2型糖尿病在儿童人群中的发生率呈流行趋势，并与肥胖负担的增加有关，肥胖会扰乱胰岛素分泌与敏感性之间的平衡，导致胰岛素抵抗[15]。这种流行的原因是多因素的，多项研究表明发育和早期生活环境条件是重要变量[16]。胰岛素抵抗与肝脏和内脏腔周围脂质积累增加有关，这通常是体重增加的结果，并且已显示与脂联素水平降低相关[17]。在本研究中，GBR组(母鼠和后代)胰岛素水平低，脂联素水平相应高。因此，尽管在GBR组和OE组中观察到低出生体重，但后代并未像脂联素水平升高所表明的那样有患2型糖尿病的风险，这有利于提高胰岛素敏感性。此外，升高的脂联素水平可通过增加脂肪氧化来促进胰岛素敏感性，导致肌肉和肝脏中细胞内甘油三酯和脂肪酸水平以及总体重降低，这与我们在本研究中观察到的情况类似[18]。因此，本研究中观察到的代谢指标的改善可能是由于脂联素升高，以及食用GBR和GBR衍生的谷维素的母鼠和后代体重较低。本研究中后代体重较低可能不是由于不利的宫内条件，因此相应地改善了代谢状况。此外，我们多次报道GBR可以调节体重增加并促进体重减轻[10]，这在本研究中可能有助于改善代谢结果。
图2 a母鼠(平均 )和b后代(平均 )的口服葡萄糖耐量试验曲线，母鼠(c)和后代(d)的血清胰岛素水平。母鼠和后代的数据分别代表平均 和平均 。*表示高脂饮食组与母鼠和后代治疗组之间的显著差异。带有*的条形表示与高脂饮食组 相比的统计学差异，#表示与 组 相比的统计学差异。分组与图1相同
图3母鼠(a)和后代(b)的血清脂联素水平，母鼠(c)和后代(d)的血清瘦素水平，母鼠(e)和后代(f)的血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平。母鼠和后代的数据分别代表平均 标准差 和平均 标准差 。带有*的条形表示与高脂饮食组( )相比的统计学差异， 表示与 组 相比的统计学差异。分组与图1相同
图4母鼠(a)和后代(b)的血清8-异前列腺素(8-iso-PG)水平，母鼠(c)和后代(d)肝脏整体DNA甲基化的倍数变化。母鼠和后代的数据分别代表平均 标准差(n = 3)和平均 标准差(n = 6)。带有*的条形表示与高脂饮食组 相比的统计学差异，"表示与N组 相比的统计学差异。分组与图1相同
图5母鼠(a)和后代(b)肝脏中总H3组蛋白乙酰化，母鼠(c)和后代(d)肝脏中总H4组蛋白乙酰化。母鼠和后代的数据分别代表平均 和平均 。带有*的条形表示与高脂饮食组相比的统计学差异(p < 0.05)，#表示与N组相比的统计学差异(p < 0.05)。分组与图1相同
可以回忆起，姜黄和谷维素产生的代谢结果比高脂饮食喂养的母鼠和后代更有利于胰岛素敏感性。姜黄中存在的膳食纤维可通过调节肠道葡萄糖吸收来降低血糖指数，而其他生物活性物质也通过不同机制有助于更好地控制血糖[10, 19]。还观察到谷维素可改善高脂饮食喂养小鼠的血糖控制[20]。此外，姜黄和谷维素引起的代谢结果也可能是由于瘦素水平降低所致[21]。此外，2型糖尿病患者血清脂联素与8-异前列腺素(氧化应激的重要标志物)之间存在负相关[22]，这与我们在高脂饮食母鼠和后代中获得的结果一致，即脂联素水平低而8-异前列腺素水平升高。治疗组中的RBP4水平进一步支持了我们的结果，其显示出与改善的代谢结果一致的模式[23]。总体而言，姜黄和谷维素能够减轻高脂饮食诱导的母鼠和后代的代谢紊乱，尽管姜黄显示出更好的结果，表明多种化合物的存在赋予了卓越的生物活性。
近年来，基因表达的表观遗传调控已成为代谢紊乱发展的关键因素，以至于发育阶段(子宫内或哺乳期)的不利条件可能会改变后代的发育程序。与此一致的是，胎儿营养现在被认为是影响发育程序的胎儿健康的关键调节因素 。研究最多的表观遗传机制包括DNA甲基化和组蛋白修饰，前者涉及位于基因启动子区域的CpG二核苷酸内胞嘧啶5’位置的甲基化，称为CpG岛。这些岛中的转录抑制和激活分别与高甲基化和低甲基化有关[4, 24]。我们的结果表明，母鼠食用发芽糙米可减轻高脂饮食诱导的肝脏整体DNA甲基化变化，这反过来又通过表观遗传影响了与高脂饮食后代相比其后代中观察到的较低的整体DNA甲基化。翻译后修饰，如H3和H4的乙酰化，也对基因的功能激活或抑制有深远影响[24]。我们的结果还表明，发芽糙米及其衍生的谷维素提取物调节了母鼠及其后代中H3和H4的乙酰化模式。
我们总体上观察到发芽糙米喂养的母鼠存在一种趋势，这表明对后代有表观遗传介导的影响。这种趋势在谷维素处理中不太明显。从我们的结果来看，发芽糙米中多种生物活性成分对母鼠靶向不同代谢途径的协同作用导致高脂饮食诱导的后代代谢效应减弱，这似乎是合理的，而与对后代饮食的能量摄入-体重的任何影响无关。这也是发芽糙米组后代比谷维素组后代有更好结果的可能原因，尽管溶剂残留可能对谷维素处理有一些不利影响。同样，发芽糙米和谷维素对孕期大鼠肠道微生物群的影响可能导致了不同的结果[2]。因此，食用发芽糙米和谷维素可能是调节孕期胰岛素抵抗风险的一种方式，其影响可以在F1代中观察到。
结论
总体而言，我们证明了发芽糙米和谷维素对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗的影响及其在大鼠F1代中的表观遗传学意义。发芽糙米和谷维素的抗糖尿病作用先前已得到证实，但这是关于孕期大鼠补充发芽糙米和谷维素的表观遗传学意义的首次报告。我们的结果表明，发芽糙米和谷维素可能是改善高脂饮食诱导的表观遗传介导的胰岛素抵抗的重要功能成分，这可能对人类胰岛素抵抗负担有深远影响。这些结果在寻求解决肆虐的肥胖大流行的方案中值得进一步研究。
缩写
BSA:牛血清白蛋白；GBR:发芽糙米；HFD:高脂饮食；N:正常，喂食常规饲料；OE:发芽糙米衍生的富含γ-谷维素的提取物；OEHD:发芽糙米衍生的富含γ-谷维素的提取物高剂量；OELD:发芽糙米衍生的富含γ-谷维素的提取物低剂量；OGTT:口服葡萄糖耐量试验；RBP4:视黄醇结合蛋白；RFU:相对荧光单位
致谢
作者感谢马来西亚国家稻米局(BERNAS)和马来西亚博特拉大学资助本项目。作者感谢分子生物医学实验室的工作人员对本研究的协助。
资金
本项目由马来西亚国家稻米局(BERNAS)和马来西亚博特拉大学(投票编号63536)资助。
数据和材料的可用性
支持本研究结果的数据可应要求从相应作者处获得。
作者贡献
研究思路和设计构思:HAA、MUI、MI。研究和实验实施:HAA、MUI、DJO。数据分析:HAA、MUI、DJO。稿件起草:HAA、MUI。稿件最终审核和批准:MUI、MI、NME、RR。所有作者阅读并批准了最终稿件。
利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
发表同意书
不适用。
伦理批准和参与同意
已获得马来西亚博特拉大学医学与健康科学学院机构动物护理与使用委员会(IACUC)的伦理批准。
作者详情
马来西亚博特拉大学生物科学研究所分子生物医学实验室，马来西亚雪兰莪州博特拉市43400。 马来西亚博特拉大学营养与饮食学系，马来西亚雪兰莪州博特拉市43400。 马来西亚博特拉大学生物科学研究所UPM - MAKNA癌症研究实验室，马来西亚雪兰莪州博特拉市43400。
收到日期:2015年9月30日 接受日期:2017年1月10日
在线发表日期:2017年1月21日
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孕期补充发芽糙米,谷维素提取物,大鼠,胰岛素,DNA甲基化,组蛋白乙酰化
表观信息
2026-10-03
纤维蛋白降解产物通过肌动蛋白细胞骨架调控创伤性脑损伤中的内皮屏障功能
2026-10-01
E3 SUMO连接酶PIASγ是调控糖尿病相关肝细胞核因子-1α活性的新型相互作用伴侣
2026-10-01
氧化应激诱导PIAS1/PIAS4介导的TDP-43 SUMO化
2026-10-01
历时生物学与演化发育生物学:C. H. 沃丁顿的进化发育生物学研究方法
2026-10-01
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